Вся библиотека >>>

Содержание книги >>>

 

Медицинская литература

Вирусы гриппа и грипп


Раздел: Медицина 

 

Грипп у человека

 

 

Р. Г. ДУГЛАС (R. G. DOUGLAS)

ВВЕДЕНИЕ

Задачей этой главы является описание инфекции, вызываемой вирусом гриппа у человека, так как именно заболеваемость « смертность при этой инфекции делают грипп столь серьезной проблемой для медицины и здравоохранения. Характер этой книги не (позволяет подробно обсудить лечение и дифференциальную диагностику, как это делается в 'медицинских справочниках. Кроме того, экспериментальное заражение добровольцев рассматривается особенно -подробно, поскольку оно дает большую информацию, чем естественная инфекция. Можно надеяться, что эти данные будут приложимы и к естественной инфекции. Наконец, обширный материал, имеющий отношение ж вопросу — продукция антител, методы диагностики и роль клетки-хозяина в эпидемиологии гриппа — подробно обсуждаются в других главах и здесь будет затронут лишь кратко.

II. ЕСТЕСТВЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ВИРУСОМ ГРИППА У ЧЕЛОВЕКА

А. НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ГРИПП

1. Патология и патогенез

Механизм передачи инфекции обсуждается в гл. 15. Вирус гриппа оседает на слизистой оболочке, выстилающей дыхательные пути, или непосредственно в альвеолах. В первом случае он входит в контакт с муконротеидяыми рецепторами, надобными рецепторам, образуемым N-ацетшшейраминоъой кислотой на эритроцитах и клетках эпителия дыхательных путей. Связывание вируса слизью защищает клетки эпителия от инфекции.  Однако вирус, вероятно, может нарушить эту

связь с .помощью нейраминидазы, при этом уменьшается вязкость слизи. Локально экокретируемые специфические igA-антитела и неопецифические ингибиторы репликации вируса осуществляют свое действие до (прикрепления вируса к клетке. Если ни один из этих механизмов не помешает вирусу, он прикрепляется к поверхности клетки дыхательного эпителия,  и  начинается внутриклеточный  цикл  репликации.

Большая часть данных, касающихся патологии гриппа, была получена ,при изучении летальных случаев. Однако мазки со слизистой оболочки носа и биопсию трахеи изучали и при неосложненных случаях (Mulder, Hers, 1972). Предполагают, что процесс инфекции протекает в основном в клетках цилиндрического реснитчатого эпителия. Первым признаком является утрата этими клетками продолговатой формы. Они округляются и набухают, ядро сморщивается, делается пикнотическим, фрапментируется. Может иметь место вакуолизация цитоплазмы. По мере разрушения ядра в цитоплазме появляются тельца-включения, реснички исчезают. Иммунофлюоресценция с антителами против вируса гриппа выявляет яркое окрашивание в основном в цитоплазме эпителиальных клеток, принадлежащих главным образом к цилиндрическим реснитчатым (клеткам  (Tateno et al.,  1966).

Изучение трахеи и бронхов в летальных случаях выявляет подобную цитопатологию (Mulder, Hers, 1972). Кроме того, обнаруживаются явления (бронхита и трахеита: повышенная проницаемость стенок капилляров, гиперемия, отек, инфильтрация tunica propria и .подслизистого слоя полиморфно-ядерными жлетками. В tunica propria и подслизистом слое зокруг (слизистых желез регулярно обнаруживают и одноядерные (клетки, но клеточная инфильтрация выражена слабо. Наблюдается фагоцитоз дегенерирующих эпителиальных клеток лейкоцитами.  Основная  мембрана  не  поражается.

 



2. Инфекция, вызываемая вирусом гриппа А

Инкубационный период, как правило, равен 2 дням, но может колебаться от 1 до 4 дней. Как видно из табл. 39, в большинстве случаев симптомы появляются внезапно, и больные могут точно указать час начала заболевания. Вначале преобладают общие симптомы. Чаще всего наблюдаются жар, озноб, головная боль, мышечные боли, недомогание и отсутствие аппетита. Головная боль и мышечные (боли обычно причиняют наибольшие страдания, а тяжесть других проявлений зависит от степени лихорадки. Особенно сильные боли (бывают в длинных мышцах шины, но часто ощущаются и в конечностях. Боли в суставах, часто отмечавшиеся и раньше, стали обычным -явлением после распространения вируса H3N2  (Knight et al., 1970). Респираторные проявления,

особенно сухой кашель и насморк, почти всегда бывают в начале заболевания, но маскируются общими проявлениями. Заложенность «оса, охриплость, боль и сухость в горле также могут обнаруживаться в начале заболевания, но они имеют тенденцию усиливаться в ходе заболевания. Глазные симптомы, если они имеются, помогают установить диагноз гриппа. К ним относятся светобоязнь, слезотечение, жжение и 'боль при движениях глаз.

Признаки, обнаруживаемые три фискальном обследовании, приведены в табл. 40. Наиболее важный признак — подъем температуры обычно до 38—40 °С в течение 12 ч от начала заболевания, совпадающий с развитием общих субъективных проявлений.

Лихорадка обычно имеет постоянный характер, но может быть перемежающейся, особенно если применяют жаропонижающие средства. Чаще ©сего она ниже на 2-й или 3-й день

по сравнению с 1-м; по мере снижения лихорадки исчезают ■и общие (жалобы. В классическом случае лихорадка продолжается в течение 3 дней, НО: может быть и от 1 до 5 дней и более. В небольшом проценте случаев наблюдается второй подъем температуры на 3-й и 4-й день, что обусловливает ее двухфазную кривую.

При физикальном исследовании в начале заболевания больной имеет вид, характерный для токсической реакции: ■на лице румянец, кожа горячая и влажная. Глаза слезятся, красные, веки отечны, отчего глазная щель сужена, в целом это дает характерное выражение лица. Жидкое прозрачное отделяемое из носа наблюдается постоянно, реже бывает заложен нос. Слизистые оболочки носа и глотки гиперемирова-ны, но тлоточный и тонзиллярный экссудат отсутствует. В некоторых случаях пальпируются небольшие мягкие шейные лимфатические узлы. Если часто исследовать грудную клетку, можно во многих случаях обнаружить рассеянные непостоянные сухие или локализованные влажные хрипы. Однако постоянные проявления со стороны грудной клетки обнаруживаются менее чем в 20% случаев (см. табл. 40).

На 2-й или 3-й день болезни, но мере уменьшения субъективных и объективных общих проявлений, больше начинают

проявляться респираторные расстройства, которые на 4-й день превалируют. Кашель — наиболее частый и .неприятный симптом, может сопровождаться .болями или жжением за грудиной. Часто отмечаются заложенность и ос а, насморк, боль и воспаление в горле, продолжающиеся обычно в течение 3—4 дней, .кашель держится значительно дольше. Период выздоровления обычно длительный. Кашель, слабость, плохое самочувствие могут продолжаться в течение 1—2 нед после исчезновения других проявлений болезни.

Данные, приведенные :в табл. 40 и 41, указывают на постоянство клинической картины .болезни при гриппе А, несмотря на то, что поверхностные антигены вириона значительно изменяются.

Приведенный (классический синдром при гриппе относится к наиболее легко распознаваемым случаям этой вирусной инфекции. Однако при вспышке гриппа и другие синдромы со стороны респираторного тракта часто связаны с гриппозной инфекцией, как и насморк, фарингит, ларингит, трахео-бронхит или системное заболевание без респираторных проявлений. Кроме того, возможны оубклинические случаи. При изучении 46 доказанных случаев инфекции у 33 больных развился синдром триппа, у 3 — «только лихорадка» и у 10 — субклиничеокая инфекция (Kilbourne et al., 1951).

3. Инфекция, вызываемая вирусом гриппа В

Stansfield и Stuart-Harris (1943) изучали клиническую картину заболевания при вспышке гриппа, вызванного вирусом В (табл. 41). Если сравнить частоту симптомов с представленной в табл. 40, станет очевидно, что картина болезни очень близка к той, которая наблюдается при гриппе, вызванном вирусом А, и характеризуется 3-дневной лихорадкой и жалобами преимущественно общего характера.

Несмотря на то что большинство авторов согласны с этими выводами, некоторые считают, что инфекция, вызванная вирусом гриппа В, несколько мягче. Nigg и соавт. (1942) нашли, что при этой форме гриппа сильнее, чем при гриппе, вызванном вирусом А, выражен насморк и меньше боли в мышцах, но эти различия невелики. Taylor и соавт. (1942), изучавшие 23 случая гриппа В, полагали, что они были менее тяжелыми, чем заболевание, вызванное вирусом гриппа А, и что при гриппе А потливость, миалгии, выделение мокроты и глазные симптомы встречаются чаще.

4. Инфекция, вызванная вирусом гриппа С

В противоположность вирусам гриппа А и В инфекция, вызванная вирусом гриппа С, ведет обычно у людей к афеб-рильному заболеванию верхних дыхательных путей, причем оно встречается не часто. При изучении острых респираторных заболеваний у детей (Hilleman et al., 1962) 0,6% были вызваны вирусом гриппа С. Mogabgab (1963) показал при серологическом обследовании, что афебрильное респираторное заболевание, вызванное вирусом гриппа С, было лишь у 10 из 713 (1,4%) студентов университета, у 6 из 412 (1,5%) летчиков и у 2 из 45  (4,44%)  промышленных рабочих.

5. Грипп у детей

Как обсуждается в гл. 15, гриппозная инфекция чаще всего встречается у детей, хотя заболевание протекает мягче, и осложнения со стороны легких встречаются значительно реже, чем у взрослых. Jordan и соавт. (1958) изучали клиническую картину гриппа, вызванного вирусам А у детей, полученные данные приведены в табл. 42 и 43. Симптомы, наблюдаемые у детей и взрослых, были сходны (см. табл. 40 и 41), но у детей чаще наблюдались тошнота и рвота и реже мышечные боли. У детей была выше максимальная температура и чаще встречалась реакция со стороны шейных лимфатических узлов.

6. Данные клинической лаборатории

А. А. Омородинцев и соавт. (Smorodintseff et al., 1937) сообщили, что лри вспышке гриппа в 1936 г. в Ленинграде в Уз случаев IB первый день 'болезни отмечался лейкоцитоз. Лейкопению обнаруживали постоянно на 2-й или 3-й день болезни, причем число лейкоцитов .падало до 3-Ю6 в 1 шел. На 10—11-й день число лейкоцитов достигало нормы. Наблюдались также изменения в соотношении форменных элементов: лимфоления в первые 2 дня болезни, затем лимфоци-тоз, лейтрапения, наиболее выраженная на 5-й день болезни, эозинопен'ия и моноцитоз.

В других исследованиях обнаруживали либо лейкоцитоз, либо лейкопению (Hughes, 1938; Stuart-Harris, 1965). Противоречивые результаты обусловлены, вероятно, тем, что разные авторы последовали кровь в различные периоды заболевания.

7. Изменения бактериальной флоры

Jordan и соавт. (1958) изучили бактериальную флору глотки у 308 лиц; 47% из них 'были заражены гриппом, вызванным вирусом A (H2N2) во время вспышки 1957 г. При сравнении .культур, высеянных из глотки в лреэпидемический и огостэшидемичеС'Кий периоды, не выявлено существенных изменений в (Преобладании стрептококков, пневмококков, стафилококков или Hemophylus influenzae.  Кроме того, бактериальная флора, присутствовавшая в .период достоверно доказанного заболевания гриппом, не отличалась от флоры у лиц, не 'болевших .гриппом (табл. 44). При сравнении культур, полученных от лиц, болевших в преэиидемический период с культурами, полученными в постэпидемический период, отметили незначительные изменения в отношении стрептококков и Н. influenzae. Следует заметить, что стафилококки появились у 10,6% лиц, но у 10,6% они исчезли. Пневмококки чаще появлялись у людей, не перенесших грипп (14,2% по сравнению с 7,8%).

В противоположность этим данным некоторые исследователи отметили взаимосвязь гриппа и изменений бактериальной флоры. Kilbourne и Lodge (1'9'50) сообщили, что увеличение числа больных — носителей р-гемолитических стрептококков после вспышки гриппа, вызванного вирусом A1 (H0N1) (56), вызвало настоящую эпидемию стрептококкового фарингита.

Кроме того, была установлена взаимосвязь менингококко-вой инфекции и гриппа. При изучении одновременной вспышки менингококкового менингита и гриппа A Joung и соавт. (1972) показали выраженную связь между серологически подтвержденной гриппозной инфекцией и серологическими данными об инфекции или носительстве Neisseria meningiti-dis. Как это исследование, так и другие, проведенные ранее (Lai et al., 1963; Eickhoff, 1971), заставляют думать о том, что при гриппе имеет место распространение менингококков. Указанные авторы полагают, что  грипп может непосредст-

веяно вииять на организм хозяина таким образом, что увеличивается вероятность заражения менингококками при контакте с ними.

8. Функция легких при неосложненном гриппе

При неосложненном гриппе наблюдались значительные, хотя и обратимые ограниченные нарушения вентиляции легких. Kennedy и соавт. (1965) провели исследование функции легких у 30 новобранцев, у которых было установлено заболевание гриппом, и обнаруживали кратковременное, «о достоверное уменьшение объема воздуха при форсированном выдохе (0,75 с) и, следовательно, произвольной вентиляции легких. Во время эпидемии гриппа, вызванного вирусом А (H3N2) в 1967—1969 гг., Johanson ,и соавт. (1969) провели серийное исследование функции легких у 10 ранее здоровых взрослых, заболевших гриппом, не осложненным пневмонией. Отношение остаточного объема к общей емкости легких было несколько увеличено у 6 больных. При усиленном вдохе и выдохе у 4 больных общая жизненная емкость была меньше 85% от их обычной. Кроме того, артериальное Ро„ было низким у 7 больных, что сочеталось с повышением разности альвеолярного и артериального напряжения кислорода. При введении расширяющего бронхи аэрозоля не наблюдалось заметных изменений. Horner и Gray (1973) изучали 20 больных на протяжении 2—4 нед после острого заболевания, которое не было строго идентифицировано как грипп, но имело место во время эпидемии 1968 г. Было обнаружено, что диффузионная способность для окиси углерода была снижена при лервоначально1М измерении, но нормализовалась у всех больных, кроме 4, в течение 2—3 мес.

Camner и соавт. (1973) изучали трахеобронхиальный клиренс у больных гриппом, используя тефлоновый аэрозоль, меченный технецием-99. Клиренс был снижен у 6 .больных по сравнению с девятью здоровыми лицами; это различие исчезло в течение 1 мес. Picken и соавт. (1972) показали, что скорость потока воздуха и сопротивление дыхательных путей у 3 больных с серологически доказанным гриппом В соответствовали норме, но частотно-зависимую .компоненту общего легочного сопротивления эти авторы рассматривали как указание на небольшие изменения дыхательных путей, которые сохранялись в течение 2 мес.

Недавно Hall и соавт. (1974) сообщили об изменениях сопротивления периферических дыхательных путей у лиц с доказанными случаями заболевания гриппом, вызванного вирусом А/Порт Чалмерс/73 (H3N2). Резкие изменения ча-стотио-эавиоимой компоненты общего легочного сопротивления отмечались у тех 9 из 13 нормальных взрослых, у кото-

рых полная клиническая картина развернулась на 3—10-й день болезни (57). У всех больных частотно-зависимая компонента общего сопротивления легких нормализовалась в течение 3—5 нед по окончании острого 'периода заболевания.

Эти данные 'показывают, что грипп, внешне протекающий без осложнений, часто сопровождается изменениями функции легких, вероятно, обусловленными проникновением возбудителя в глубокие дыхательные пути, несмотря на отсутствие изменений, выявляемых при рентгенологическом и физикаль-ном исследованиях.

9. Выделение больными вируса в окружающую среду

а) Сбор проб. Во многих случаях грипп можно диагностировать по клиническим данным, особенно если известно об эпидемии гриппа в данной местности. Однако для  случаев

с необычной -клинической картиной или случаев .необычной тяжести, а также для установления самого факта наличия вспышки" гриппа в данной местности, желательна специфическая диагностика. Лучшим методом для специфической диагностики в отдельных случаях является выделение вируса, 'поскольку серологический диагноз требует длительного времени в связи с необходимостью иолучения/сыворотки рекой-валесцента. Вероятность выделения вируса гриппа уменьшается после 3-го дня заболевания, поэтому пробы для его выделения следует брать как можно раньше после появления симптомов. Пробы молено брать из носоглотки в виде мазков или смывов. Кроме того, мокрота или отделяемое трахеи, если их можно получить, являются источниками вируса. Смывы из носоглотки ■— оптимальные пробы для выделения вируса у добровольцев, специально обученных правильно осуществлять эту процедуру. Однако некоторым больным можно рекомендовать технику комбинированных носоглоточных мазков. Для этого сухой ватный тампон вводят в полость носа; до тех пор, пока рука не почувствует сопротивления. Затем слизистую оболочку полости носа энергично протирают круговым движением. Вторым сухим ватным тампоном энергично протирают миндалины и заднюю стенку глотки. Оба тампона помещают в одну пробирку с мясным бульоном, содержащим 0,5% бычьего альбумина или другую подходящую для транспортировки среду, например холодный триптозный бульон с 0,5% желатином. Если образец должен быть доставлен в лабораторию, его следует поместить на лед при условии, что время транспортировки не превышает 48 ч. В 'Противном случае образец необходимо заморозить при —70 °<С и 'перевозить в сухом льду. Подробные серологические методики и способы выделения вируса представлены в гл. 9 и 11.

В настоящее время в США имеется достаточное число> лабораторий при больницах и учреждениях здравоохранения,, так что методики выделения вируса доступны почти для каждого врача. Кроме того, правильно собранные пробы можно-направлять в Центр по борьбе с заболеваниями в Атланте,, штат Джорджия. Для диагностики использовали экспресс-иммунофлюоресценцию, но этот метод не нашел широкого' применения1. Tateno и соавт. (1965) показали, что с помощью1 иммунофлюоресценции можно диагностировать грипп, вызванный вирусами .гриппа А и В в течение нескольких часов.

б) Выделение вируса в окружающую среду в течение заболевания. В большинстве случаев вирус гриппа легко удается выделить, используя описанные методики. Wingfield и соавт. (1969) в 93 из 95 серологически подтвержденных случаев выделяли вирус гриппа с помощью мазков, собираемых из глотки в течение 2 дней подряд. Togo и .соавт. (1970) сообщили о выделении вируса у 48 взрослых больных при естественной гриппозной инфекции. Мазки и смывы из глотки брали ежедневно в течение 5 дней и использовали для заражения куриных эмбрионов с целью обнаружения вируса. У большинства больных (от 63 до 100%) удавалось выделить вирус в каждый из этих 5 дней, причем в противоположность данным, полученным большинством других исследователей, после 2-го дня болезни -число больных, выделяющих вирус, не уменьшилось.

Knight и соавт. (1970) отметили высокий процент положительных результатов [Выделения вируса в ранний период заболевания и последующее снижение частоты выделения у группы взрослых мужчин пр« естественной гриппозной инфекции (58). Эти данные в большой степени соответствуют клиническим наблюдениям, согласно которым вирус после 3—4 дней болезни выделяется редко. Кроме того, как

показано на. этом рисунке, количество вируса в респиратор*-НО.М отделяемом быстро снижается от максимального значения, равного в среднем 3,0 lgTKHflso1 на 1 мм.

в) Виремия. Поскольку вирус гриппа был впервые обнаружен во внелегочных тканях человека, предположили наличие виремии; данные, поддерживающие эту точку зрения, суммированы Blattner (1959). Поскольку при гриппе преобладают общие проявления и часто имеет место озноб, можно было бы ожидать наличие виремии в большом проценте случаев. Виремия, однако, была обнаружена только в несколь1 ких случаях. Naficy (1963) выделил вирус гриппа из смыва глотки и сгустка крови, полученных на 2-й день после госпитализации 40-летнего больного с классическим синдромом гриппа без осложнений. Вирус выделяли на культуре клеток почек макак резусов и на куриных эмбрионах. Lehman и Gust (1971) выделили вирус гриппа Гонконг (H3N2) из крови 2 больных, страдавших первичной вирусной гриппозной пневмонией. После смерти одного из больных вирус выделили из тканей легких, печени, селезенки, а также мазков, взятых при вскрытии из носоглотки и трахеи. В данном случае интересно то, что пробы крови брали в гепарин и осаждали в 1% декстране. Вирус был выделен при этом как из плазмы, так и из лейкоцитов. Khakpour и соавт. (1969) выделили вирус гриппа типа А у больного неосложненным гриппом. Lozhkina и соавт. (1969) сообщили о выделении вируса у 3 больных, на 3-й и 4-й день после появления клинических симптомов. Кроме того, вирус гриппа типа А был выделен из сыворотки, взятой на вскрытии из легочной вены (Weillings et al., 1973). Имеются сообщения о нескольких неудачных попытках выделить вирус из крови, в частности Kilbourne (1969), а также Minuse и соавт. (1962). Gresser и Dull, как сообщает Naficy (1963), не смогли выделить вирус из отмытой фракции лейкоцитов, полученных у 9 больных. Вероятно, виремия при гриппе — явление кратковременное, и возможность обнаружить ее частично связана с наличием или отсутствием сывороточных ингибиторов.

10. Интерферон

Gresser и Dull (1964) определяли интерферон в смывах. из носа 13 больных в острой фазе гриппа. Ингибитор вируса с характерными свойствами интерферона был обнаружен в 5 пробах, полученных от 4 больных. Обычно его обнаруживали в тех же пробах, что ~я вирус гриппа, чаще всего в первые 2 дня заболевания. В пробах, взятых у тех же больных в период выздоровления, ингибитор размножения вируса  не об-

наруживали. Ray и соавт. (1967) щашли интерфероноподо'б-ный ингибитор в сыворотке 2 больных гриппом, вызванным вирусом типа А и 3 больных из 7 — типа В. Интерферон определялся на 1-й, 2-й и 3-й день от начала (болезни; титр его был от 4 до 8 ИЕ. У всех больных, у которых обнаруживали ингибитор, .в момент взятия крови была лихорадка.

Baron и Isaaks (il962), наоборот, не смогли обнаружить интерферон в тканях легкого человека, полученных в 11 летальных случаях гриппозной вирусной (пневмонии, и предположили, что летальный исход мог быть обусловлен его отсутствием.

11. Продукция антител

Подробная информация о защитном действии антител представлена в гл. 12. Здесь мы коснемся только продукции .антител при естественной гриппозной инфекции. Антитела к вирусу гриппа обнаруживают в сыворотке большинства боль-яых на протяжении нескольких недель от начала заболевания с помощью РСК (РТГА), ТГАН, а также теста снижения количества бляшек я РТНА. Для большинства клинических и эпидемиологических целей используют РСК и РТГА.

Wingfield и соавт. (1969) показали, что у 35—46% больных имелись ТТАН-антитела через 21 день после начала болезни, вызванной вирусом гриппа A (H3N2). Средняя геометрическая подъема титра составила 27,8. При исследовании 16 больных неосложненным гриппом, вызванным вирусом типа A (H3N2), Knight и соавт. (1970) обнаружили антитела с 64-кратным средним геометр ичеоким подъемом титров. Тест нейтрализации был несколько более чувствительным индикатором инфекции, чем РТГА, а последняя в свою очередь более чувствительна, чем РСК. В работе, (проведенной Oker-Blom и соавт. (1970), из 59 доказанных случаев (гриппа, вызванного указанным выше вирусом, в 42 антитела были обнаружены по РСК я РТГА, 13 — только РТГА, 4 —только РСК.

Накопление антител против вируса гриппа A (H3N2) в сыворотке и отделяемом дыхательных путей было изучено Togo и соавт. (1970) у 37 больных. За 21 день у 87% обнаружили четырехкратный или более высокий подъем антител в сыворотке, у 49% —в мокроте и у 27% —в смывах из полости носа. Процесс накопления антител в сыворотке и мокроте показан на 59. Средний геометрический титр вначале был равен 1 : 7, а на 21-й день— 1 : 264, т. е. увеличился в 40 раз. Сходным было накопление и антигемапглютини-нов. На 21-й день средний геометрический титр составлял 1 : 275, средний подъем титра был 12-кратным.

В связи с тем что интерес к антителам против специфических поверхностных белков вируса развился недавно, желательно было бы наблюдать накопление этих антител параллельно с уже описанными.

Б. ЛЕГОЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

1. Пневмония

Два типа легочных осложнений хорошо известны: первичная гриппозная вирусная пневмония и вторичная бактериальная инфекция. Бактериальная инфекция после гриппа часто наблюдалась в 1918 г., что было многократно подтверждено в  последующем.   Синдром   первичной  гриппозной   вирусной

пневмонии был впервые четко очерчен во время вспышки гриппа 1957—1958 гг.

Louria и соавт. (1959) провели длительное изучение 33 госпитализированных больных во время вспышки гриппа, вызванного вирусом A (H2N2) в 1957 г. У -шести из них после развития классического синдрома гриппа появились и не ослабевали такие симптомы, как длительная лихорадка, лейкоцитоз, расстройство дыхания, гипоксия и цианоз (60). Из 6 больных пять умерли от диффузной геморрагической ■пневмонии. У 4 'больных скончавшихся ранее 10-то ДНЯ болезни, вирус гриппа был 'Выделен непосредственно из легких, причем из крови не удалось высеять бактерии ни при жизни больных, ни из проб, взятых на вскрытии. Шесть больных страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями, у четырех было ревматическое поражение сердца.

Вскрытие 4 больных выявило в легких картину красного опеченения. Слизистые оболочки трахеи и бронхов были резко гиперемированы. При микроскопическом исследовании постоянно выявляли трахеит, бронхит и бронхиолит с гиперемией, геморрагиями, небольшой клеточной инфильтрацией и утратой реснитчатого эпителия. Обычно обнаруживали альвеолярный экссудат, состоящий из нейтрофилыных и моно-нуклеарных клеток, и геморрагии. Легочные артерии и вены были нормальны, указания на миокардит отсутствовали.

У 15 больных второй группы развилась ярко выраженная бактериальная пневмония. Типичные признаки и симптомы ее развивались в поздней стадии гриппа, обычно после перио-

да улучшения, следовавшего за классической картиной гриппа, что приводило к двухфазному характеру температурной «кривой. Пневмония была очаговой и у 3 больных в ее развитии участвовал пневмококк, у 3 —стафилококк, у 1 — Нето-phylus influenzae и у 3 —смешанная бактериальная флора. Один больной умер. В противоположность больным с первичной гриппозной вирусной пневмонией у 3 больных бактериальной пневмонией было сердечно-сосудистое заболевание с ревматическим поражением сердца.

Третья группа состояла из 9 больных, у которых наблюдалась одновременно и бактериальная и вирусная инфекция. У трех из них была пневмококковая, у трех —стафилококковая и у трех — смешанная. Пятеро больных страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями, трое из них были больны ревматизмом. Трое больных умерли. У остальных 3 больных были лишь преходящие легочные симптомы, а радиографические данные не указывали на пневмонию.

Во время той же вспышки Martin и соавт. (1959) сообщили о 20 случаях гриппа, осложненного стафилококковой пневмонией, что подтвердило значение этого микроорганизма как вторичного бактериального агента при гриппе. Из этих больных у одиннадцати грипп протекал на фоне других болезней, в том числе бронхиальной астмы, хронического бронхита, ожирения, а также ревматизма и других форм сердечно-сосудистой патологии. Девять больных умерли. В других сообщениях также отмечается роль стафилококка при вторичных бактериальных пневмониях или смешанных пневмониях после гриппозной инфекции и сообщается, что они могут иметь место и у лиц, бывших здоровыми до заболевания гриппом.

Сообщения о пневмониях в период пандемии 1968— 1969 гг. (H3N2) подтвердили и расширили эти 'наблюдения. Schwartzmann и соавт. (1971) исследовали 108 больных, госпитализированных за время трехнедельной вспышки гриппа, и сравнили их со всеми (больными, госпитализированными с пневмонией в предыдущем году, когда не было вспышки гриппа. Как показано в табл. 45, отмечалось троекратное увеличение числа случаев стафилококковой пневмонии в период вспышки гриппа, однако чаще всего в оба периода у больных пневмонией выделяли пневмококки, а относительная частота выделения Hemophylus influenzae и других грамот-рицательных бактерий не менялась. У большинства больных (79 и 82%) пневмония протекала на фоне других заболеваний, и единственным отличием был более высокий процент больных с застойной сердечной недостаточностью при эпидемии гриппа. Серологические данные, подтверждающие диагноз гриппа, были получены у 74% из 42 больных, госпитализированных во время эпидемии, но такие тесты не прово-

дили в неэпидемический период. Общая смертность была сходной (21% и 24% соответственно). Эти данные заставляют полагать, что эпидемия увеличивает 'процент пневмоний, но что и при этом риоку 'подвергаются те же лица, что и в неэпидемический период.

Bisno и соавт. (1971) обследовали 106 больных, госпитализированных во время той же эпидемии, и сравняли результаты с полученными годом позже, жогда было госпитализировано в 3 раза меньше больных с пневмонией. Во время эпидемии у 84% больных пневмонией серологически был диагностирован грмпп. Эти результаты сходны с полученными Schwartzmann и соавт. (1971) в том отношении, что из патогенных бактерий чаще обнаруживались пневмококки, во время вспышки гриппа необычно велика была частота стафилококковой пневмонии. Состояния, на фоне которых протекал осложненный грипп, «мели более широкий, чем указывают Louria и соавт. (1959), спектр л включали как сердечно-сосудистые расстройства, легочные заболевания, так и сахарный диабет, заболевания почек, алкоголизм, беременность. Schwartzmann не отметил случаев первичной гриппозной вирусной пневмонии, и только один возможный случай описал Bisno. Однако совершенно очевидно, что такие случаи имели место во время вспышки трилпа, вызванного вирусом типа Гонконг (H3N2). Burk и соавт. (1971) сообщили о 4 случаях пневмонии, когда один больной страдал    митральным

стенозом, два — нефротичеоким синдромом на фоне лечения кортикостероидами, четвертая больная 34 лет была здоровой. Newton-John и соавт. (1971) сообщили о 10 случаях заболевания пневмонией среди 335 взрослых. Таким образом, можно полагать, что частота заболеваний первичной пневмонией низка и составляет, вероятно, лишь несколько процентов от общего числа случаев заболеваний вирусной пневмонией, большинство которых имеет бактериальное или смешанное вирусно-бактериальное происхождение. Другие авторы (Кауе et al., 1962) показали, что спектр первичной гриппозной вирусной пневмонии шире, чем можно думать по первоначаль-

ному  описанию,   и  включает  легко   протекающую  очаговую пневмонию.

Вопрос о частоте вовлечения в процесс дыхательных путей был частично решен Fry (1951, 1958, 1959). Во время пяти эпидемий он наблюдал .колебания частоты осложнений с поражением органов грудной клетки от 3 до 20% (табл. 46). Частота таких осложнений зависит от возраста (табл. 47). Как показано в этой таблице, у 9,5% больных наблюдались указанные осложнения. Процент был низким в возрастном интервале от 5 до 50 лет, но прогрессивно возрастал после 60 лет. Большинство осложнений составляли бронхиты и очаговые .пневмонии. Лишь у 1 % больных наблюдалась долевая пневмония, причем в возрасте старше 30 лет.

2. Острые заболевания нижних дыхательных путей у детей

Роль гриппа в острых заболеваниях нижних дыхательных путей у детей, видимо, намного меньше, чем у взрослых. Исследуя группы детей, Glesen ,и соавт. (1971) показали, что вирус гриппа А редко являлся у них причиной пневмонии или бронхиолита. С 1963 по 1969 т. включительно вирус гриппа был выделен только у 5 из 1714 больных пневмонией или бронхитом, у 8 из 899 больных трахеобронхитом и у 11 из 502 больных крупом. Вирус гриппа В был выделен в 14 случаях от больных пневмонией и бронхиолитом, в 21 —от больных трахеобронхитом, в 6 — от больных крупом. Интересно, что вирус В чаще всего выделяли от больных в возрасте 3 — 8 лет, в то время как в 50% случаев вирус гриппа А выделяли от больных детей в возрасте до 2 лет.

Foy и ооавт. (1973) (выделяли вирусы гриппа А и В у 1% из 210 детей дошкольного возраста, больных крупом. Случаи выделения вирусов были редкими, несмотря на сильную эпидемию гриппа, вызванного вирусом A (H3N2) в период исследования. Увеличение титра антител к вирусу гриппа А и В соответственно было отмечено в 3,2% и 1,2% случаев у 249 больных пневмонией, (в 9% и 3% у больных трахеобронхитом, в 3,7% и 1,8% случаев у больных крупам.

Другие авторы (Howard et al., 1972) указывают, что круп при гриппе, вызванном вирусом А, протекает тяжелее, чем при заболевании, вызванном парагриппозными вирусами или респираторно-еинцитиальным вирусом я чаще вызывает необходимость в госпитализации больного и трахеостомии.

3. Обострение хронического бронхита

Вирусы гриппа принадлежат к этиологическим агентам, связанным с обострением хронического 'бронхита; это существенно, поскольку такие случаи могут (приводить х глубокому

нарушению функции легких. Garilli и соавт. (1964) описали 46 случаев заболеваний у 21 лиц; 4 из которых были заражены вирусом гриппа типа A. Stark и соавт. (1965) получили серологические данные, указывающие на заражение вирусом гриппа типа В в 9 из 185 (4,9%) случаев обострения хронического бронхита. Eadie и соавт. (1966) показали серологическими методами наличие гриппа, вызванного вирусом типа А в одном случае и типа С в двух случаях из 75 при обострениях хронического бронхита. Stenhouse (1967) представил серологические данные, указывающие на грипп, вызванный вирусом типа А в 4 случаях, а типом В — у 2 из 34 больных и 79 случаев острых респираторных заболеваний.

В. РЕЙ-СИНДРОМ

Reye и соавт. (1963) сообщили о 21 случае заболевания у детей, вызвавшего высокую летальность, характеризующемся острой энцефалопатией с жировой дегенерацией внутренних органов. В типичном случае четкой картине заболевания предшествовал незначительно выраженный продромальный период. Уровень сывороточных тлутаминощавелевоук-сусной трансаминазы (SGOT) и глутаминолировиноградной трансаминазы (SGPT) был значительно повышен, часто отмечались гипогликемия и снижение содержания сахара в спинномозговой жидкости. Отек мозга и жировая дегенерация печени были определяющими в патологической картине.

Несмотря на то что предполагали различную этиологию, чаще всего имела место эпидемиологическая связь с вирусом гриппа В. Кроме того, Norman и соавт. (1968) выделили вирус гриппа В из материала биопсии печени, полученного от больного с синдромом Рейе. Хотя это заболевание первоначально считалось редким, в последние годы оно обнаруживается довольно часто. При выборочном эпидемиологическом исследовании Glick и соавт. (1970) обнаружили в различных районах Соединенных Штатов и Пуэрто-Рико 62 случая в продолжении 30-месячного периода. Вспышка началась в феврале — марте 1969 г. одновременно со вспышкой гриппа В. В январе и феврале 1969 г. 36 детей из Новой Англии и штата Нью-Йорк были госпитализированы с синдромом Рея в период зарегистрированной вспышки гриппа, вызванного вирусом В (Центр по борьбе с заболеваниями, 1971). Больные были в возрасте от 3 до 16 лет (13 лиц мужского и 24 — женского пола), 58% из них умерли. Инфекция, вызванная вирусом гриппа В, была установлена у 7 из 12 обследованных больных.

Зимой 1973—1974 опг. в 28 штатах США и округе Колумбия было зарегистрировано 286 случаев заболевания (Центр по  борьбе с заболеваниями   1974а,  Ь).  Пик заболеваемости

наблюдался в феврале 1974 г. „и был связан со вспышкой гриппа В в средней части США. Большинство больных страдали респираторными заболеваниями за 3—10 дней до [появления тошноты и рвоты. Летальность составила 36%.

Г. МИОЗИТ И МИОГЛОБИНУРИЯ

Миалгия является 'характерной чертой классического синдрома при заболевании гриппом. Иногда наблюдаются миозит и миоглобинурия. Middleton и соавт. (1970) сообщили о 26 случаях сильных 1болей при ходьбе у детей, появившихся через 1—5 дней после исчезновения респираторных симптомов. Пораженные мышцы ног были мягкими при пальпации, уровень креатининфосфокиназы (СРК) в сыворотке был повышен. Никаких неврологических симптомов не отмечалось. Инфекция, вызванная вирусам гриппа В, была доказана в 20 случаях, вирусом гриппа А — в одном.

Simon и соавт. (1970) сообщили о серологически доказанном случае гриппа (H3N2) во время вспышки 1968—1969 гг. у 27-летнего мужчины, у которого на 2-й день типичного гриппоподобного заболевания с ярко выраженными миалгия-ми моча приобрела темно-коричневый цвет, в ней определялся миоглобин; величина SGOT составила 2660 ед., СРК — 3920 ед. Описан другой случай (Minow et al., 1974) при вспышке гриппа в 1972—1973 гг. у 28-летней женщины, у которой на 3-й день типичного заболевания гриппом появились разлитые мышечные боли, Общая слабость, опухание конечностей, миоглобииурия, уровень SGOT, равный 1920 ед., SGPT — 560 ед., СРК—15 000 ед. в 1 мл. Биопсия мышцы выявила некроз отдельных мышечных волокон и мононукле-арный клеточный инфильтрат. Гриппозная инфекция была подтверждена подъемом комплементсвязывающих антител.

Д. ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СЕРДЦА

Случаи энцефалопатии и жирового перерождения печени (синдром Рейе), связанные с заражением вирусом гриппа В, рассмотрены выше. Описаны и спорадические случаи других заболеваний центральной нервной системы, таких, как синдром Гуилльян — Барре, поперечный миелит, энцефалит без поражения печени. Поражения центральной нервной системы развивались после длительного бессимптомного периода, следовавшего за (периодом острой лихорадки, характерной для гриппа. Эта связь была подтверждена высокими или снижавшимися титрами антител к вирусу гриппа А. Большинство описанных случаев имело место во время зарегистриро-

ванных вспышек гриппа. Wells   (1971)  представил серологические данные об инфекции,, вызванной вирусом гриппа А; в 5 случаях поперечного миелита, 1 — синдрома Гуилльян — Барре,   1—миелорадикулопатии  и   1   случае    субдуральной эмпиемы зимой 1968—1969 гг. В последнем случае, видимо, имелась бактериальная суперинфекция. В отношении синдрома Гуилльян— Барре есть данные (Wells et al., 1959) о двух летальных случаях, когда вирус гриппа типа А был выделен post mortem из легких и спинномозговой жидкости во время эпидемии   1957—1958 гг. Согласно другим  сообщениям,  несмотря на связь в некоторых случаях синдрома Гуилльян — Барре с вирусом гриппа типа А, процент случаев, обусловленных гриппозной  инфекцией,  невелик.  Melnick  и  Flewitt (1964)   при   изучении  52   случаев  этого заболевания   с   помощью серологических методов показали, что инфекция, вызванная вирусом гриппа типа А, имела место у 4, типа В — у 2, типа С—у 1 'больного. Это не более высокая частота, чем наблюдавшаяся в контроле у 817 лиц. Leneman  (1966) проанализировал    1100    случаев    заболеваний.    При    >этом у -638  больных имелись предшествующие инфекционные заболевания, у 83 был отмечен синдром гриппа, у 259 — респираторные инфекции. В 8 случаях на гриппозную инфекцию указывали серологические данные. Таким образом, хотя это и   не   доказано,   представляется   вероятным,   что   некоторые случаи энцефалита, поперечного  миелита  и синдрома  Гуилльян — Барре могут  быть  следствием  инфекции,  вызванной вирусом гриппа. В связи с этим нужно отметить, что Asburg и соавт.  (1969)  сравнили патологическую 'картину синдрома Гуилльян — Барре  с экспериментальным   аллергическим  невритом и предположили, что этот синдром является расстройством, в основе которого лежат явления клеточного иммунитета, причем предшествующая инфекция играет роль «пускового механизма». Таким образом, отсутствие четко установленных случаев выделения  вируса    гриппа  из  центральной нервной системы находит объяснение.

Недавно Edelen и соавт. (1974) сообщили о случаях энцефалопатии, перикардита или и того и другого вместе у 18 больных в Фербенксе (Аляска) во время вспышки гриппа, вызванного вирусом А/Англия/42/72 (H3N2). У 8 из 12 обследованных были получены данные в пользу инфекции, вызванной вирусом гриппа, причем не было указаний на заражение другими вирусами.

Хотя во время эпидемии 1918 г. были зафиксированы и клинические и патологоанатомические случаи миокардита, другие авторы в более позднее время не смогли получить данных о миокардитах, несмотря на тщательные исследования (Louria.et.al., 1959). Изредка серологические данные говорите связи гриппа, вызванного вирусами А и В.с миопе-

рикардигом (Adams, 1959; Edelen et al., 1974), а вирус гриппа А был выделен из перикардиальной жидкости (Woodward et al., 1960; Hildebrand et al., 1962).

E. ВРОЖДЕННЫЕ УРОДСТВА

•В литературе имеются многочисленные сообщения по вопросу о том, ведет ли заражение вирусом гриппа яри беременности к врожденным уродствам. Некоторые авторы полагают, что связь существует, особенно в отношении анэнцефалии « других уродств центральной нервной системы (Coffey, Jessop, 1959, 1963; Doll et al., 1960). Передача вируса через плаценту была показана при летальном случае гриппа в 'последние 3 мес беременности (Yawn et al., 1971). При анализе более о'бширных 'популяций для выявления преждевременных родов повышения смертности новорожденных, а также уродств в связи с эпидемическим гриппом, не установлено (Hardy et al., 1961; Hewitt, 1962; Widelock et al., 1963; Leek et al., 1969). Таким образом, если и существует риск развития анэнцефалии у плода, когда мать заболевает гриппом, он ^невелик, в особенности если учесть частоту заражения беременных во время эпидемий.

Ж. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ: АМАНТАДИН

Использование амантадина для химиопрофилактики обсуждается в гл. 10. Несколько исследований с -помощью двойного слепого метода с плацебо показали, что небольшой, но определенный терапевтический эффект амантадина отмечается при неосложненном гриппе, но исследований в отношении вирусной пневмонии не проводилось. Togo и соавт. (1970) установили, что у больных, получавших амантадин, быстрее снижалась температура и улучшалось состояние по сравнению с контрольными -больными во время естественной вспышки гриппа. Подобную же картину наблюдали Wing-field и соавт. (1969) при использовании амантадина и ремантадина1. Knight и соавт. (1970) тоже описали 'более быстрое 'улучшение состояния у больных, получавших амантадин. Кроме того, быстрее снижался титр вируса в мазках из глотки у больных, получавших амантадин, по сравнению с [контрольными больными, получавшими плацебо.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ГРИППОЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ЧЕЛОВЕКА

А. ВЛИЯНИЕ ДОЗЫ И ПУТИ ЗАРАЖЕНИЯ

В большинстве исследований, проведенных ранее, заражение вирусом гриппа осуществлялось путем введения через носоглотку аэрозолей, содержащих гетерогенные по размеру частицы, что приводило к инокуляции вируса как в верхние, так и в нижние отделы дыхательных путей. В этих исследованиях лишь с трудом удавалось получать репродукцию вируса при инсталляции его только в носоглотку (Smorodin-tseff et al., 1937; Francis et al., 1944; Henle et al., 1946). Однако в исследованиях, проведенных позднее, было четко показано, что инокуляция вируса в носоглотку приводит к развитию классического синдрома гриппа. Это расхождение молено объяснить по-разному: исследованием лиц, имевших антитела, зависимостью клинической картины от штамма вируса, пассажной истории вируса, дозы и пути заражения. В большинстве экспериментальных исследований в последние годы использовали методы инокуляции вирусом гриппа, noi3-воляющие вируссодержащей суспензии проникнуть в верхние дыхательные пути, а именно закапывание в нос, грубое распыление через нос, глотку или обоими путями (Murphy et al., 1973b; Couch et al., 1974).

Имеются ограниченные данные об инфекционное™ вирусов гриппа для людей при введении их в верхние дыхательные пути, и оценка 50% человеческой инфекционной дозы (ЧИД50) несколько варьирует от штамма к штамму, но при двух определениях она была равна 127 и 320 ТКИД5о для штамма А/Аичи/69 (H3N2) (Couch et al., 1971, 1974). В этих исследованиях в качестве заражающего материала использовали вирус, собранный после второго пассажа в клетках почек эмбриона человека. ЧИД5о варьирует также в зависимости от наличия антител, так что наиболее надежные данные получаются при заражении добровольцев, у которых отсутствуют антитела к NA и НА используемого вируса; раньше такие данные были недоступны в связи с отсутствием специфических методов определения этих антител. Если заражение осуществляется, то значение дозы в интервале от 103 до 109 ТКИД50 невелико и проявляется лишь в сокращении инкубационного периода при использовании больших доз, т. е. тяжесть развивающегося заболевания не зависит от дозы, если заражение осуществилось.

Что касается  аэрозольного  способа  введения  вируса,  то ранние работы Smorodintseff и соавт.   (1937), Burnet и Foy (1940), Francis и соавт.  (1944), Henle и соавт. (1943,  1946)

показали, что синдром гриппа может быть надежно воспроизведен на добровольцах при заражении путем вдыхания распыленной аллантоисной жидкости, содержащей вирус гриппа. Распыляли большие дозы (от 106 до 1010 эмбриональных или мышиных инфекционных доз), но отсутствуют данные о размерах аэрозольных частиц, месте их оседания в дыхательных .путях, 'количестве вдыхаемого и оседающего ,в дыхательных путях вируса. Несмотря на такие ограничения, исследования этих авторов показали вполне определенно, что у человека можно экспериментально воспроизвести болезнь с субъективными и объективными проявлениями, характерными для триппа яри естественно возникающем заболевании.

Имеются немногочисленные данные о гриппе, возникающем ,в результате введения аэрозолей с известными характеристиками. Введение их также вызывало заболевание, весьма сходное с гриппом, развивающимся при естественном заражении; имеются некоторые данные в отношении инфекци-онности для человека. Alford и соавт. (1966) вводили различные дозы вируса гриппа в виде гомогенного аэрозоля со средним размером частиц 1,5 мим, который задерживался в основном в нижних отделах дыхательных путей. Для вируса гриппа А/Бетезда/10/'63'(Н2Ы2), введенного этим путем, ЧИД5о была оценена как 0,6—3 ТКИД50 на основании опыта, проведенного с 10 добровольцами, имеющими низкое или нулевое содержание в сыворотке нейтрализующих антител к вирусу гриппа. Таким образом, создается впечатление, что нижние отделы дыхательных путей человека в 40—500 раз чувствительнее к вирусу гриппа А, чем верхние дыхательные пути, хотя и не было проведено титрования одного и того же материала при заражении обоими путями. Эти данные подтверждают, что большинство заболеваний в естественных условиях возникает в результате заражения аэрозольным путем.

Обзор данных литературы, относящихся к обоим методам инокуляции, выявляет и другие различия в клинической картине. В большинстве исследований с использованием заражения аэрозолем инкубационный период составлял 12—48 ч, в то время как при инсталляции в носоглотку инкубационный период (был несколько длиннее — от 2 до 3 дней. Опубликованные описания болезни показывают, что симптомы были менее выражены и держались менее длительно при введении вируса в носоглотку. В 2 случаях один и тот же материал вводили двумя путями. Henle и соавт. (1946) вводили три штамма вируса гриппа А и 1 штамм вируса гриппа В добровольцам. Температурная реакция развилась у 58 из 65 получивших    вирус   путем    ингаляции и только у; 2 из

16 добровольцев, получивших 108—109 эмбриональных инфекционных доз того же заражающего материала путем инсталляции в нос. Наоборот, Alford и соавт. '(1966) отметили одинаковую клиническую картину при заражении аэрозолем 1—5 ТКИД50 и при введении в носоглотку от 80 000 до 180 000 ТКИД50, лишь инкубационный период был несколько короче при заражении аэрозолем. Кроме того, весьма вероятно, что симптомы со стороны нижних дыхательных путей, а также кашель менее выражены яри интраназальном заражении. Во всех остальных отношениях клиническая картина была одинаковой. В настоящее время в большинстве случаев заражение добровольцев осуществляется путем введения капель в нос, а не аэрозолем, в основном но соображениям безопасности. Имеется в виду, что вероятность развития поражения нижних дыхательных путей меньше при заражении в нос, нежели при аэрозольном заражении. Вводимые дозы колеблются от 103 до 106, что обеспечивает достаточное количество ЧИД50 для надежного заражения.

Б. ВЛИЯНИЕ ПАССАЖЕЙ В КУЛЬТУРЕ ТКАНИ И НА КУРИНЫХ ЭМБРИОНАХ

Ball и Burnet (1943) первоначально предположили, что в связи с отсутствием у вируса гриппа генетической стабильности пассажи в культуре ткани или на куриных эмбрионах должны вести к получению менее вирулентных штаммов, что является преимуществам в плане получения живых аттенуи-рованных вакцин, но (препятствием к воспроизведению модели инфекции на людях, имитирующей естественное заболевание. Некоторые исследователи отмечали потерю' инфекцион-ноети для человека после двух или четырех пассажей на куриных эмбрионах.Сообщалось (Zhdanov, 1966),что4—8пассажей в курином эмбрионе ведут к снижению вирулентности для человека, а 12—16пассажей—к «полной утрате инфекционно-сти для человека. Число пассажей, ведущих к таким изменениям, может быть определено только в опытах на добровольцах, поскольку не существует каких-либо лабораторных маркеров, которые могли бы быть использованы для такого определения. Другие исследователи не смогли подтвердить эти данные. Веаге и соавт. (1968) работали со штаммом А/Ленин-град/4/65 !(H3N2) и двумя штаммами вируса В, В/Англия/ /13/65 и В/Англия/101/62, каждый из которых 20—30 раз пассировали на куриных эмбрионах; инфекционность и характер заболевания не менялись в результате пассажей. В исследованиях Henle и соавт. (1943, 1946), а также Burnet и Foley (1940) многократно пассированный на эмбрионах материал давал высокую частоту развития заболеваний. Это расхождение может быть результатом  иных факторов, чем

история пассирования, а именно таких, как штаммовые различия, доза и .путь 1заражения.

Было показано, что вирусы принта, пассируемые на животных, сохраняют, как правило, вирулентность для человека. В частности, пассажи на хомяках (от 1 до 8 пассажей) и мышах (^15 -пассажей) дают вирулентный заражающий ■материал (Henle et al., 1943, 1946; Burnet et al., 1944), хотя ■конечный материал для заражения в этих опытах обычно готовили «а куриных эмбрионах.

По мнению большинства исследователей, пассажи в культуре -приводят ,к меньшей аттенуации вирулентности для людей и инфекционности, чем пассажи на куриных эмбрионах (Knight et al., 1965). В связи с этим изучение обычно проводят на материале, -прошедшем ограниченное число (пассажей в культурах «леток почек бычьего или человеческого эмбриона (Murphy et al., 1973a; Couch et al., 1974). Культуры клеток почек макак резусов 'непригодны для приготовления заражающего материала в исследованиях на добровольцах, поскольку в этих культурах часто присутствуют .контамини-рующие вирусы.

В. ВЛИЯНИЕ ШТАММОВЫХ РАЗЛИЧИИ

Некоторые упомянутые различия между разными заражающими материалами, (которые не могут быть объяснены ни дозой, ни путем заражения, ни пассажами в культуре ткани или на животных, обусловливаются иногда штаммо-выми различиями. Henle и соавт. (1946) показали, что инкубационный период короче (12—24 ч) при использовании штамма PR8 вируса гриппа А (НОШ) и двух штаммов вируса (гриппа В, чем при использовании штамма F99 вируса гриппа А (H0N1) (36—48 ч). Кроме того, с вирусом F99 наблюдалось обратное соотношение между уровнем антител до заражения и температурной реакцией, чего не 'наблюдалось со штаммами Lee (В) или PR8. Другие исследователи не отметили различий между штаммами, за исключением подвергнутых генетическим манипуляциям (мутация, холодовая адаптация, рекомбинация). Во всяком случае, эти различия незначительны, и характерный клинический синдром не варьирует от штамма к штамму или от года к году.

Г. ДРУГИЕ ФАКТОРЫ

В. М. Жданов и Ритова (1963) отмечают, что проявления заболевания у добровольцев в СССР были более выражены зимой, чем летом, что, видимо, зависело от климатических условий. Наоборот, Веаге и соавт. (1968) в Англии обнаружили сходную картину заболевания у добровольцев, зараженных в период с мая по сентябрь и с октября по апрель.

Д. ОБЪЕКТИВНЫЕ И СУБЪЕКТИВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Современные данные об экспериментальном гриппе у добровольцев суммированы в та'бл. 48. Как видно из этой таблицы, дозы от 103 до 105 ТКИД5о вызывали заражение в 50— 90% случаев у добровольцев, имеющих низкий или нулевой уровень антител к вирусу, использованному для заражения и 40—70% заразившихся отвечали температурной реакцией, .у 10% развивался афебрильный синдром с респираторными проявлениями, у 27% —бессимптомная инфекция.       

Инкубационный период может варьировать от 1 до 3 дней, но, как отмечено ранее, он короче три заражении аэрозолем. Иногда инкубационный период продолжался 3—6 или 7 дней, что отчасти можно объяснить неудачным заражением низкой дозой, интраназальным введением материала и последующей .передачей инфекции от зараженных лиц незараженны-м, т. е. вторичным заражением. Однако в части случаев такой инкубационный период может быть при первичном заражении, ■поскольку он наблюдался у добровольцев, изолированных друг от друга.

Болезнь вполне сходна с той, которая описана при естественно возникающем гриппе. На 61 показано течение заболевания у добровольца, у которого развился типичный синдром гриппа после заражения вирусом гриппа А/Удорн/ /307/72 (H3N2). Начало заболевания было острым— на 2-ю ночь после инокуляции. Субъективные проявления в это время выражались в ощущении жара, ознобе, головной боли, недомогании, миалгиях и утрате аппетита. В некоторых случаях, особенно (После интраназального заражения, слабые продромальные проявления со стороны носоглотки могут развиться за 1—2 дня до появления общих симптомов. Температура достигала максимума в течение 12 ч от начала заболевания, причем максимальная температура варьировала от 38 до 40 °С. Во время ранней фебрильной стадии преобладают общие симптомы. Могут, однако, отмечаться сухой кашель, жидкое прозрачное отделяемое из носа и 'боли в глотке. Лихорадка снижается на 2-й или 3-й день болезни и обычно исчезает на 4-й день, но может продолжаться от 1 до 5 дней. Лихорадка может быть перемежающейся, но обычно бывает постоянной (см. 61); в некоторых случаях наличие второго пика на 3-й или 4-й день болезни приводит к двухфазной температурной кривой.  Это особенно часто отмечалось

в ранее проведенных исследованиях (Francis et al., 1944; Henle et al., 1946). По мере того как лихорадка и общие симптомы уменьшаются, возрастает тяжесть респираторных симптомов. Часто кашель начинает сопровождаться выделением небольших количеств 'белой мокроты; характерны заложенность носа, насморк, боли в горле, охриплость. В небольшом проценте случаев наблюдаются тошнота и рвота, но они не являются доминирующими и могут быть обусловлены общей реакцией. Боли в животе и понос не отмечены.

При физикальном обследовании оа ранней стадии заболевания у добровольцев развиваются признаки интоксикации. Кожа лица горячая, влажная, красного цвета, конъюнктива гиперемирована, глаза слезятся, глазные щели сужены. Часто слегка заложен нос, имеется жидкое прозрачное отделяемое из носа. Слизистые оболочки носа и глотки обычно ги-перемированы, но экссудат имеется редко. Малые шейные лимфатические узлы могут пальпироваться, особенно если имеются жалобы на сильные боли ,в торле. Транзиторные рассеянные сухие и влажные хрипы на выдохе возможны, особенно у добровольцев с умеренным кашлем, однако постоянные проявления со стороны органов грудной клетки не обнаруживаются. Респираторные симптомы обычно исчезают на 5—7-й день болезни, хотя кашель может держаться дольше.

В случаях без повышения температуры такие симптомы, как миалгия, головная боль, недомогание, обычно не наблюдаются. В процесс обычно вовлекается либо глотка, причем в этом случае возникают 'боли в горле, гиперемия глотки без экссудата, небольшая реакция шейных лимфатических узлов, либо нос, когда наблюдаются жидкий водянистый секрет, заложенность носа, отек, слизистых оболочек; может встречаться комбинация любых (или всех) описанных выше признаков и симптомов.

У инфицированных добровольцев с бессимптомной инфекцией отсутствуют как субъективные, так и объективные проявления болезни.

Е. ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ

А. А. Смородинцев и соавт. (1977) сообщили о развитии лейкоцитоза у 7з больных в 1-й день болезни, вслед за которым последовало снижение числа лейкоцитов менее чем до 6-Ю3 в 1 мкл, остававшееся в течение 3—5 дней у 25 из 72 добровольцев, зараженных вирусом А. Это наблюдение было подтверждено и расширено в дальнейших исследованиях. Henle и соавт. (1943) отметили лейкоцитоз (до 15-Ю3 в 1 мкл) в начале болезни, обычно на 2-й день после заражения, обусловленный повышением количества циркулирую-

щих нейтрофилов. Затем общее число лейкоцитов быстро падало, развивалась лейкопения, иногда доходившая до 1,5х Х'Ю3 в 1 .М|1<л и длившаяся от 2 до 4 дней. Относительный лимфоцитоз держится с 4-го по 8-й день. Лейкапения (5-Ю3 в 1 мкл и ниже) шстречалась у лиц, не заболевших, но имеющих повышенный титр антител.

Douglas и соавт. (1966) изучали лейкоцитарную реакцию

у 38 добровольцев, получивших интраназально вирус гриппа

А/Бетезда/10/63 (H2N2). Из 38 добровольцев 21 заболел

спустя 2—4 дня после инокуляции вируса. Инфекция имела

место у 13 из 21 заболевшего и у 14 из 17 незаболевших.

Реакция лейкоцитов в (периферической крови показана на

62. Как видно из рисунка, среди заболевших доброволь

цев нейтрофи.лия имела место на 2-й день после инокуляции

вируса, а на 6-й день наблюдалась нейтропения. Число лим

фоцитов уменьшалось на 1-й день болезни, а у некоторых

добровольцев на 6-й день поднималось выше исходного

уровня. Общее число-лейкоцитов IB начале заболевания пре

вышало 10-ГО3 в 1 мкл (максимум 12-103) у 8 человек из

21 заболевшего и у 2 из 17 незаболевших. Число лейкоцитов

менее 5-Ю3 в 1 м.кл наблюдалось в 'более поздней стадии за

болевания у 3 добровольцев. Эти изменения были статисти

чески достоверными у заболевших; у незаболевших добро

вольцев они 'были недостоверны. Кроме того, отсутствовали

достоверные изменения числа эозинофилов и моноцитов,

а серийное изучение огематодорита и уровня гемоглобина не

выявило изменений. СОЭ была повышена у 50% доброволь

цев.

Изменения числа лимфоцитов, отмеченные до начала заболевания, были также достоверными и зависели от тяжести заболевания. У 12 добровольцев максимальная оральная температура была 38°С и выше, поэтому считалось, что заболевание у них протекает тяжелее, чем у 9 добровольцев, у которых максимальная температура была ниже 38 °С. У тяжелобольных число лимфоцитов нарастало в 1-й день после заражения (средний прирост +540), а на 2-й день резко снижалось (—1100). В более легких случаях число их снижалось в 1-й (—170) и 2-й (—70) день.

Оценка функции печени (SGOT, SGPT, щелочная фоофа-таза, -билирубин) и почек (общий анализ мочи, креатинин в сыворотке, азот мочевины) не выявила изменений во время или после болезни.

Ж. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАССЕИВАНИЯ ВИРУСА

Вирус гриппа А выделяли из полости носа и рта с помощью разных методов. Ранее чаще всего использовали метод мазков из глотки или носа, а также смывные воды, полученные при полоскании. Позднее стали использовать смывы из полости носа. Couch и Douglas, Jr. (неопубликованные данные) сравнивали смывы из полости носа, мазки из глотки, мокроту, секрет слизистой оболочки рта и мазки из носа, которые собирали ежедневно у 6 добровольцев, зараженных интраназально вирусом гриппа А/Гонконг/68 (H3N2) (63). Смывы из полости носа давали наиболее постоянные положительные результаты. Эти пробы использовали для большей части количественных исследований. Преимущество их обусловлено скорее всего тем, что с помощью этой процедуры можно получить 1 мл секрета из носовых ходов и задней части глотки, тогда как с помощью мазков материал получают с ограниченного пространства и в количестве не -более 0,15 мл. Однако преимущества этого способа в определении ранней репликации вируса в носоглотке проявляются лишь в первые 2 дня после заражения. Мокроту труднее собирать у добровольцев, не страдающих кашлем, поскольку для этого необходима ингаляция изотоническим раствором хлорида натрия или веществами, вызывающими отделение мокроты; секрет слизистой оболочки полости рта, помимо того, что содержит малое количество вируса, относительно токсичен для тканевых культур.

Как показано на 64, количественное определение вируса в смывах из носа путем титрования на культуре клеток почек макак резусов дает характерную картину. Вирус определяется-в умеренных количествах на 1-й день после инокуляции, затем его количество быстро нарастает, достигая пика 3,0—7,0 lg, ТКИД50/МЛ на 2-й день, и несколько медленнее

снижается. Вирус не определяется приблизительно через 5— 10 дней после заражения. Как 'показано на 61, имеется близкая корреляция между заболеванием и количеством выделяемого больным вируса. Было установлено определенное соотношение между степенью репликации вируса и тяжестью заболевания. Couch и соавт. (1971) показали значительную положительную корреляцию между количеством вируса и тяжестью заболевания.

Кроме того, Murphy и соавт. (1973а) показали наличие корреляции между максимальным титром вируса, определяемым в смывах из носа, и лихорадкой, т. е. объективной оценкой заболевания, включающей степень и длительность повышения температуры.

Stanley и Jackson (1966) сообщили о виремии при гриппе, вызванном у добровольцев штаммам А/Бетезда/10/63'(!Н2М2), но публикации, подтверждающие эти данные, отсутствуют. Одиннадцать из 23 гароб темолизированной крови, собранной ©о время инкубационного периода, содержали вирус гриппа, что обнаруживалось при заражении куриных эмбрионов. Ви-ремия начиналась приблизительно за день до появления вируса в носоглотке и за 2 дня до развития симптомов заболевания. Доказательством происхождения выделенных вирусов от человека служило повторное выделение его из исходных проб,  а заражение добровольцев  было (подтверждено серо-

логически. Выделенные штаммы были идентифицированы как вирус гриппа А, обладающий -свойствами, идентичными свойствам использованного для заражения штамма.

3. ПРОДУКЦИЯ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ

При поражении добровольцев вирусами гриппа в секрете слизистой оболочки дыхательного тракта и в сыворотке появляется интерферон. Результаты определения (Jao et al., 1970) интерферона в смывах из полости носа после заражения добровольцев вирусам гриппа А/Бетезда/10/63 (H2N2) показаны на 65. У 8 мужчин из 15, оказавшихся инфицированными после введения вируса, определялось значительное количество интерферона IB смывах из полости носа, и у восьми он был обнаружен в сыворотке. Всего интерферон обнаружили у 10 добровольцев, у шести он находился и в сыворотке, и в смывах. У 9 добровольцев из 10, у которых

интерферон был обнаружен в секрете слизистой оболочки носа, имела место клиническая картина 'болезни, и в 4 раза повысилось содержание нейтрализующих антител в сыворотке. Как видно из 65, появление вируса отмечалось на 1—2 дня раньше, чем (появление интерферона в секрете из полости иоса и сыворотке. Определение вируса четко коррелировало с клинической картиной 'болезни. Продолжительность выделения больными вируса 'после того, как уровень интерферона достигал максимальных титров, была различной, но у некоторых добровольцев оно отмечалось и в период нарастания и после исчезновения интерферона. Особенно интересным является затухание (клинических симптомов после того, как титры интерферона достигали максимума. По-видимому, интерферон активно участвует в процессе выздоровления, особенно обратного развития симптомов между 3-м и 6-м днем, еще до того, как в сыворотке появляются антитела. Подъем специфических антител в сыворотке коррелирует с довольно реако выраженным вторичным обратным развитием симптомов, и прекращением выделения вируса и секреции интерферона, которое имеет место на 2-й неделе заболевания. Alurphy  и  соавт.   (1973b)   также  определили  интерферон

в смывах из полости носа у 6 добровольцев из 7, экспериментально зараженных 'вирусом А/Бетезда/68 (H3N2). Индивидуально максимальные титры интерферона в смывах из полости носа составляли 6000 ед./мл, а максимальный средний геометрический титр — 30 ед. на 3-й день. Если фактор разведения в смывах из полости носа считать равным 1 : 10, то максимальный титр индуцированного интерферона следует считать равным 60 000 ед. Титры интерферона оставались повышенными в течение 6 дней, после чего на 7-й и 8-й день, он был обнаружен только у 2 лиц из 7. Отмечалась статистически достоверная (корреляция между максимальным количеством .выделенного вируса и максимальным титром интерферона в смыве из полости носа. Таким образом, хотя совпадение во времени между появлением интерферона и выздоровлением вполне очевидно, следует иметь в виду, что количество интерферона прямо пропорционально степени репликации вируса и тяжести заболевания.

И. ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

Антитела, выявляемые с помощью РТГА, РСК и реакции ТГАН, появляются в сыворотке экспериментально зараженных добровольцев и впервые обнаруживаются обычно на 2-й" неделе после инокуляции вируса. Подробно вопрос об антителах и способах их обнаружения обсужден в гл. 11 и 12. В настоящей-главе 'будет рассмотрен лишь вопрос о накоплении и функции этих антител у зараженных добровольцев. Как показано на 66, у некоторых добровольцев отмечается достоверно определяемый подъем титра антител уже через 7 дней после заражения. РТГАН-антитела обычно достигают (максимальных титров приблизительно к концу 2-й недели после инокуляции вируса; их уровень поднимается лишь немного ,в последующий период. Как уже обсуждалось, появление антител в сыворотке коррелирует с исчезновением затяжных симптомов гриппа. Антитела, определяемые с помощью РТГА, РОК и реакции торможения активности NA, появляются параллельно с антителами, определяемыми с помощью РТГАН (67).

Роль антител в защите от инфекции обсуждается в гл. 12. Недавно Murphy и соавт. (1972b) показали наличие связи между анти-ЫА-антителами и защитой от экспериментально вызванного заболевания гриппом А/Гонконг/68 (H3N2). Как показано в табл. 49, у 6 добровольцев, не заболевших после введения им вируса, титры a'HTH-NA-антител были значительно выше, чем у заболевших. Кроме того, средняя продолжительность периода выделения вируса была значительно выше у добровольцев, у которых апти-ЫА-антитела отсутствовали. Как"показано в табл. 50, отмечается статистически достовер-

ное обратное соотношение между уровнем aHTH-NA-антител в сыворотке  и тяжестью клинической картины.

Характеристика продукции антител, обнаруживаемых в секрете слизистой оболочки носа, представлена на 68. Вполне очевидно, что увеличение РТГАН-'Знтител в секрете из полости носа параллельно их накоплению в сыворотке. Близкие максимальные титры наблюдаются к 14-му дню после инокуляции вируса, затем несколько повышаются средние титры. Антитела появляются также в слюне и мокроте. Mann и соавт. (1968) сообщили, что изменения титра антител в течение 4 нед были сходными как в мокроте, так и в смывах из полости носа. (Как оказалось, при центрифугировании смывов из полости носа, обладающих нейтрализующей активностью, в градиентах плотности сахарозы, антитела в секрете представлены    в основном   11S    иммуноглобулином А

при сравнительном изучении показали, что антитела в мокроте, слюне и смывах из полости носа, собранных у зараженных добровольцев, связаны прежде всего с IgA и что в мокроте и смывах из носа концентрации антител сходны, если рассчитать их относительно одной и той же концентрации IgA. В слюне, однако, уровень антител ниже.

Помимо этого, имеют место (69) изменения количества секреторного IgA (Rossen et al., 1970). При заболевании увеличивается содержание IgA в секрете из полости носа, что не сопровождается подъемом ТГ АН-антител в смывах из полости носа. Подъем титров ТГАН-антител в смывах предшествует, а затем идет параллельно второму подъему концентрации IgA в смывах из полости носа через 3—4 нед после инокуляции вируса. Как только титр антител в смывах из полости носа снижается, содержание IgA возвращается к уровню, существовавшему до 'болезни.

Rossen и соавт. (il970) сравнили частоту проявления активности ТГАН у 4 зараженных добровольцев, имеющих высокий исходный уровень концентрации IgA в секрете слизистой оболочки носа, и у 4 добровольцев с низким исходным уровнем концентрации IgA. У первых 4 добровольцев нейтрализующая активность появлялась на 7 дней раньше, и ни у одного из них не развилось заболевание, а из 4 доброволь-

цев с низким исходным уровнем IgA заболевание развилось у трех. Таким образом, исходный уровень IgA в сакрете слизистой оболочки дыхательного тракта, возможно, является важным определяющим моментом в -картине заболевания.

Относительное содержание антител в отделяемом из верхних дыхательных путей и в сыворотке в известной «мере зависит от пути заражения. В исследованиях относительно образования антител Kasel и соавт. (1969) показали, что у добровольцев антитела в секрете слизистых оболочек дыхательных  путей  наблюдались  чаще  и достигали  более  высокого

уровня, если инактивироваиную (гриппозную вакцину вводили интраназально, а не подкожно. Наоборот, антитела в сыворотке появлялись чаще и достигали более высоких титров после введения инактивированного вируса под кожу, чем после введения его в носоглотку. Однако различия в количестве антител в сыворотке и секрете слизистых оболочек, по-видимому, определяются и тем, является ли контакт данного лица с вирусом первичным или повторным (табл. 51). У добровольцев, впервые контактировавших с вирусом А/Гонконг/68 (H3N2), обнаруживается больше антител в сыворотке, чем в смывах из полости носа независимо от пути заражения. Наоборот, у лиц, повторно контактирующих с вирусом гриппа А/64  (H2N2), уровень антител в сыворотке и смывах из

полости носа зависел от пути заражения. Эти данные были сходны с результатами Waldman и соавт. (1969), показавших, что введение гриппозной вакцины в аэрозоле защищает от реинфекций.

Имеется много данных в .пользу защитной роли секреторных антител в дыхательных путях. Данные, .полученные в опытах на добровольцах, указывают на важную роль как сывороточных, так и секреторных антител, и до сих пор не удалось полностью разобщить их аффект. Couch и соавт. (1969b) провели исследования на добровольцах, вакцинированных подкожным или интраназальным путем. Равное число добровольцев в каждой группе продуцировали антитела ка(к в сыворотке, так . и в секрете слизистых оболочек (табл. 62). При введении 3000 ТКИД50 вируса гриппа А/Гон-конг/68 (H3N2) через 1 шее иосле вакцинации обе группы вакцинированных выделяли вирус одинаково (табл. 53). Однако, если сравнивать с контрольной группой только тех добровольцев, у которых продуцировались антитела, то можно видеть, что инфекция реже развивалась в обеих группах вакцинированных, особенно у тех, кому вакцину вводили ин-

траназально. Заболели только те из добровольцев, от которых 'было получено три или 'более изолятов. и лишь у одного из них антитела образовались после вакцинации. Отношение титра антител к развитию инфекции показано в табл. 54. Заражение имело место при любом уровне антител, хотя частота его была значительно выше у тех лиц, у которых антитела в сыворотке отсутствовали. Подобное же сопоставление частоты заражения с титрами антител в секрете слизистой оболочки носа выявило сходную тенденцию, хотя статистически это не было доказано, поскольку слишком малое число добровольцев имели секреторные антитела. Возможный аддитивный эффект секреторных и сывороточных антител показан в табл. 55. Только у 1 добровольца имелись секреторные антитела и не 'было сывороточных, и он же был инфицирован. В присутствии антител в сыворотке и в отсут-

ния,   что   указывает   на  дополнительный   защитный   фактор в этих случаях.

Секреторные антитела, вероятно, не персистируют столь долто, как сывороточные (см. 65). Отсутствие опубликованных данных по исследованиям серийных образцов не позволяет документально подтвердить это соображение, однако у лиц, перенесших грипп в далеком прошлом, обычно не определяются антитела в секрете слизистой оболочки носа, жг имеются статистически достоверные и даже высокие уровни сывороточных антител.

Титр ней трал изующих антител    Инфицированные в зависимости от титра антител в сыворотке      Инфицированные в зависимости от титра антител в носовых смывах

 2 частота заражения у лиц, имеющих  антитела, по отношению к частоте заражения у лиц, не имеющих антител  (точный тест): по сывороточным ; антителам р = 0,05, по антителам в смывах из полости носа р>0,30. ,з Определено по выделению вируса.

ствие их в секрете слизистой оболочки носа вероятность заражения уменьшалась по сравнению с теми случаями, когда отсутствовали антитела как в сыворотке, так'и в секрете слизистых оболочек.

К. ДЕЙСТВИЕ НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ ФЛОРУ

Изменения бактериальной флоры в верхних дыхательных 'путях широко изучались ,при экспериментальной инфекции у добровольцев. Smorodintseff и соавт. (1977) .провели серийное 'бактериологическое исследование на 48 добровольцах до инокуляции и в разные дни после инокуляции вируса гриппа (H0N1). Не было обнаружено качественных или количественных изменений бактериальной флоры в верхних дыхательных путях в результате заражения вирусом. Большинство исследователей, работавших с экспериментальной триппоз-ной инфекцией у человека, отмечали отсутствие гнойных: осложнений после гриппа, таких, как отит, острый гнойный синусит, пневмония. Разумеется, число добровольцев, зараженных при комбинированных исследованиях, далеко превосходит ожидаемую частоту 'бактериальных осложнений (см. раздел II, В). Однако в возрастной группе от 18 до-30 лет наиболее низкая частота бактериальных осложнений. Кроме того, другие 'факторы, например путь заражения или пассажи в культуре ткани, (могут вести к снижению тяжести заболевания и тем самым снижать частоту бактериальных осложнений.

Л. ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ВИРУСОМ ГРИППА В

У добровольцев, которым вводили вирус гриппа типа В, развивалось легкое общее лихорадочное состояние, похожее на то, которое наблюдается в легких случаях гриппа вызванного вирусом A. Francis и соавт. (1944) вводили добровольцам интраназально распыленный вирус гриппа В в разных дозах. У 27 из 30 развилось заболевание, характеризуемое подъемом температуры, 10—24-часовым инкубационным периодом, внезапным началом с ознобам, лотерей аппетита, тошнотой, недомоганием. Только 2 больных предъявляли жалобы на головную боль и один — на миалгии. Респираторные симптомы (кашель, насморк, боль в горле) отсутствовали. Состояние больных было тяжелым и требовало постельного режима, у 20 :—температура достигала 38 °С и выше. У 'большинства субъективные и объективные проявления заболевания исчезали в течение 24—48 ч. Из 30 не инокулированных, но бывших в контакте с больными лиц у 11 развились значительные серологические изменения, указывавшие на передачу инфекции от человека человеку.

Henle и соавт. (1943) вводили штамм Lee вируса гриппа- В добровольцам. У всех 22 человек, получивших путем .ингаляции распыленного материала по 109 эмбриональных инфекционных доз, развилось заболевание с подъемом температуры. Только у 1 'больного из 6, получивших тот же материал интраназально, возникла температурная реакция. В 79% случаев заболевание началось в период от 13 до 24 ч после инокуляции, в 13% —от 25 до 36 ч, в 8% —от 37 до 48 ч. Число лейкоцитов в крови снижалось на 3-й день после заражения и у 3 из 19 обследованных было ниже 6-Ю3 мкл. Вирус был выделен только от 2 добровольцев, но четырехкратный подъем антител наблюдался у 18 из 25 обследованных. Симптомы держались не более 48 ч. Передача инфекции от человека человеку не -была установлена при наблюдении за 10 незараженными лицами, находившимися в контакте с больными.

Веаге и соавт. (1966) получили с вирусом .гриппа В/Анг-лия/101/62 сходные результаты в отношении степени и продолжительности заболевания. Они инокулировали вирус интраназально 46 добровольцам, с разными уровнями антител к!.;вирусу гриппа В. Вирус был выделен от 25 лиц, подъем антител обнаружен у 30, заболело 19.

М. ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ВИРУСОМ ГРИППА С

В противоположность вирусам гриппа А и В заражение добровольцев вирусом гриппа С приводит к развитию афеб-рильного заболевания, подобного насморку. Joosting и соавт. (1968)      инокулировали     12  добровольцам     вирус    гриппа

С/Иоганнесбур|г/1/'66. Заражающий материал, приготовленный из органных культур трахеи эмбриона человека, содержал 105'7 эмбриональных инфекционных доз на одного человека. Вирус гриппа С был выделен из смывов полости носа у 11 лиц, у четырех развился четырехкратный подъем титра антител по РТГА и у четырех — по РОК. Заболевание верхних дыхательных путей с подъемом температуры развилось у 6 добровольцев, общих симптомов не было. Одиннадцати другим добровольцам ввели смешанный секрет слизистой оболочки носа, полученный от добровольцев, зараженных в 1-м опыте в период появления признаков заболевания, каждому была введена доза 104>25 ЭИД50. Вирус гриппа С был выделен от 6 добровольцев, у трех отмечен четырехкратный подъем антител по РТГА и у 4—по РСК- У двоих развился афебрильный насморк, у одного — фебрильное заболевание, которое могло быть обусловлено одновременно развившимся (интеркуррентным) циститом. Средний инкубационный период составил 4 дня, т. е. был длиннее, чем при экспериментальной инфекции, вызванной вирусами гриппа А и В. Насморк, боль в горле, головные боли, недомогание наблюдались очень часто, но кашель и миалгии отсутствовали. Средняя продолжительность составила 6 дней. Представляет интерес небольшая частота случаев, когда было отмечено повышение уровня антител. Из 17 добровольцев, у которых инфекция была доказана выделением вируса, только у 8 отмечалось повышение уровня антител, регистрируемое РТГА или РСК.

Н. ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ У ЧЕЛОВЕКА ВИРУСАМИ ГРИППА ЖИВОТНЫХ

Синдром гриппа воспроизводился у человека при заражении его вирусами гриппа свиней и лошадей, но не птиц. Веаге и соавт. (1972) показали, что вирусы гриппа, выделенные от свиней, легко заражают людей. Семерым добровольцам ввели по 105'5 ЭИД вируса гриппа А/свинья/Тайвань/73Ю/70, антигенно родственного вирусу гриппа человека А/Гонконг/68 (H3N2) и, вероятно, происходящего от вируса H3N2 человека. Заболели 3 добровольца, у которых вирус продуцировался в секрете слизистой оболочки носа. Симптомы были сравнительно легкими и ограничивались заложенностью носа и выделениями из него. У 4 лиц развился четырехкратный подъем антител, и у 5 — отмечен достоверный подъем анти-NA-антител. Обнаруживались как антитела к НА и NA вируса гриппа человека А/Гонконг/68, так и к антигенам вируса гриппа свиней. Наоборот, при заражении вирусом свинья/ /Висконсин/66 заражение было засвидетельствовано выделением вируса или повышением уровня антител только у 2 из

13 добровольцев, а при заражении вирусом свинья/Манито-ба/67— у 5 из 14, причем симптомы либо отсутствовали, либо были слабо выражены. Интересно, что эти штаммы анти-генно не связаны с человеческими штаммами, но имеют антигенную связь с лрототипным штаммом свинья/Айова/15/70 вируса гриппа свиней1.

Alford и соавт. (1967а) вводили добровольцам вирус А/ло-шадь/2/Майайми/1/63. Этот штамм'был выделен от естественно зараженной лошади и в 100% случаев вызывал заражение у не имеющих антител пони, причем в 63% случаев заболевание протекало с подъемом температуры. Его испытывали на добровольцах после 1,2 и 3 пассажей на людях, после 10 пассажей в культуре клеток почки эмбриона человека или после 6 пассажей на пони породы Чинкотит. Все исследования дали сходные результаты. Из 33 добровольцев у четырех развилось заболевание с легкими общими проявлениями и подъемом температуры. Вирус был выделен от 21 добровольца, повышение уровня сывороточных антител к заражающему вирусу было отмечено также у 21 добровольца. От 47 до 71% инфицированных ответили повышением уровня антител не только к гомологичному вирусу, но и ж вирусам гриппа А (H2N2). Материал, полученный при пассажах на людях, сохранил способность вызывать инфекцию и заболевание у пони. Из 4 зараженных лони у всех повысилась температура от 39,5 до 40,5 °С (нормальная температура у лошадей до 39 °С) продолжительностью от 1 до 7 дней, в течение 5— 7 дней выделялся вирус и сохранялся повышенный уровень антител.

Более тяжелое заболевание людей при использовании того же лошадиного вируса описано Couch и соавт. (1969а). Заражающий материал получили в результате пяти пассажей на куриных эмбрионах, двух — в .культуре почки эмбриона человека, одного — на добровольцах, четырех — снова на культуре почки эмбриона человека, одного на добровольцах и трех — в культуре почки эмбриона человека. Из 15 добровольцев заболело 13. На 2-й или 3-й день после заражения у троих развилось афебрильное заболевание верхних дыхательных путей, у 10 — заболевание с лихорадкой и общими симптомами, максимальным подъемом температуры до 38,5 — 39,5 °С. У двоих развилось, кроме того, заболевание нижних дыхательных путей с пароксизмальными приступами кашля, неприятным ощущением в загрудинной области и повышенной чувствительностью трахеи. При заболевании человека,   вызванном   вирусам   гриппа   лошадей,   лихорадка

имеет меньшую продолжительность, чем при заболевании

гриппом, вызванным вирусом А, а выделения из носа и зало

женность его наблюдаются 'несколько реже, так же как ка

шель и боли в торле.

IV. ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой главе описаны течение и осложнения при естественном и экспериментально вызванном гриппе у людей. Особо выделяется экспериментальная инфекция, [позволившая получить количественные данные, обычно недоступные при естественной инфекции. Некоторые наиболее существенные данные суммированы в табл. 56.

Как указано в этой таблице, естественная инфекция, вызванная вирусом гриппа А, обычно ведет к 3-дневному заболеванию с внезапным началам, подъемом температуры, умеренными общими проявлениями и кашлем, после чего следует развитие респираторных симптомов, которые держатся в течение нескольких дней. Картина болезни остается постоянной, несмотря на большие или меньшие изменения поверхностных гликопротеидов вириояа. Главные осложнения —со стороны легких (первичная пневмония, вторичная бактериальная пневмония и пневмония смешанной этиологии). Вирус гриппа В вызывает сходное заболевание, хотя общие проявления могут быть менее тяжелыми. Главным осложнением при этом является Рей-синдром. Наоборот, заболевание, вызванное вирусом гриппа 'С, встречается спорадически, нечасто и проявляется как афебрильное «простудное» заболевание без общей симптоматики.

Типичное заболевание гриппом удавалось вызвать у добровольцев путем аэрозольного заражения вирусом гриппа А, более легкое — путем интраназального заражения. Меньше данных имеется в отношении гриппа, вызванного вирусом В, причем в этих случаях наблюдали общее лихорадочное заболевание меньшей продолжительности. Инфекция, экспериментально вызванная вирусом гриппа С, дает афебрильный синдром «простуды»; подобный наблюдаемому в естественных условиях.

Помимо инфекций, вызванных экспериментально вируса

ми гриппа человека, инфекцию и заболевание удавалось вы

звать у добровольцев путем заражения вирусами животных.

При заражении человека вирусами, выделенными от лоша

дей, развивалось заболевание, сходное с естественно вызван

ным заболеванием гриппа А, в то время как вирусы, выде

ленные от свиней, вызывают более легкое заболевание, про

являющееся лишь симптомами со стороны дыхательных

путей.

 

 «Вирусы гриппа и грипп»

 

Смотрите также:

 

Медицинская энциклопедия

Энциклопедия народного целительства

 

Поиск по библиотеке:

 

  Грипп - Д. Львов член-корреспондент АМН СССР

  

Грипп Grippe, Influenza. Воздушно-капельные инфекции

 

  ГРИПП И ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ. Народные средства от гриппа ...

 

  Простудные заболевания - ГРИПП

 

  Биография вируса. Д. Б. ГОЛУБЕВ профессор В. Е. ВИШНЯКОВ кандидат медицинских ...

 

  Грипп. Простуда - рецепты русской народной медицины и современной фармакопеи

 

  ВЗГЛЯДЫ НА ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА, СФОРМИРОВАННЫЕ НА ОСНОВЕ ...

 

  Грипп, парагрипп, аденовирусные инфекции и другие инфекции - В. В. ИВАНОВА

 

 Все результаты поиска (256)>>>