Вся библиотека >>>

Оглавление книги >>>

 


ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ Материалы 2-го советско-американского симпозиума 1979 Индианаполис США


Под ред. А. М. Вихерта (СССР) и Б. Лауна (США)

 

Уменьшение быстрого входящего натриевого тока – причина антиаритмического действия этмозина диэтиламинового аналога этмозина, мекситила 2 в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда

 

Л. В. Розенштраух, Е. П. Ашоховский,

Г. Г. Белпапко,С. А. Дремин, В. Н. Чихарев,

В. В. Лыоковцев, 3. П. Сенова

(СССР)

Всесоюзный    кардиологический    научный    центр  АМН   СССРГ Институт фармакологии АМН СССР, Москва, СССР

 

 

РЕФЕРАТ. У собак через 24 ч после окклюзии коронарной артерии (поздняя стадия экспериментального инфаркта миокарда) внутривенное введение специфического блокатора быстрого входящего натриевого тока — тетродотоксина в дозе 2,2 ± ±0,3 мкг/кг (ге=8) приводило к прекращению более чем 50% желудочковых аритмий. Доза тетродотоксина в два раза ниже пороговой (подпороговая доза) не оказывала антиаритмического действия. Одновременное введение подпороговой дозы тетродотоксина (1,1 ±0,2 мкг/кг) с подпороговой дозой этмозина (0,9±0,1 мг/кг), мекситила (1,6±0,4 мг/кг) и лидокаина (3,8± ±1,4 мг/кг) приводило it снятию аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда. Таким образом, тетро-дотоксин потенцировал антиаритмическое действие примененных препаратов. Этот факт позволил заключить, что антиаритмическое действие тестированных препаратов обусловлено их способностью уменьшать быстрый входящий натриевый ток.. Такое заключение нашло подтверждение в специальных экспериментах, в которых сравнивали антиаритмическую активность в поздней стадии инфаркта миокарда двух фенотиазинов—этмозина и его диэтиламинового аналога, со способностью этих препаратов влиять на трансмембранные ионные токи, которые изучали в условиях фиксации потенциала на предсердных волокнах лягушки. Время антиаритмического действия ДАА этмозина в несколько раз больше, чем этмозина. Оба фенотиазина уменьшали быстрый входящий натриевый ток, который не восстанавливался в период отмывания ДАА этмозина и полностью-восстанавливался в период отмывания этмозина. Оба фенотиазина не изменяли выходящих токов; этмозин увеличивал, а< ДАА этмозина уменьшал медленный входящий ток. Эти данные согласуются с представлением о том, что причиной антиаритмического действия фармакологических средств в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда является уменьшение быстрого входящего натриевого тока.

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Нарушения ритма сердца в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда (24 ч после окклюзии коронарной артерии) могут быть устранены такими антиаритмнческими препаратами, как этмозин, мекситил, лидокаин и др. [1, 2, 6,. 11, 18, 21, 31]. Общей чертой действия на миокардиальные волокна этих препаратов является замедление скорости нарастания фронта трансмембранного потенциала действия [5, 11, 18, 21, 24], которое свидетельствует об уменьшении быстрого входящего натриевого тока. Поэтому возникает предположение о том, что снятие аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта связано с действием антиаритмических препаратов на быстрый входящий натриевый ток миокардиальных волокон. С целью проверки этого предположения в настоящей работе на собаках через 24 ч после окклюзии коронарной артерии исследовали: 1) антиаритмическую активность специфического блокатора быстрого натриевого тока тетродотоксина (13); 2) возможность потенцировать тетродотоксином антиаритмическое действие этмозина мекситила и лидокаина; 3) антиаритмическую активность этмозина и диэтиламинового аналога этмозина — ДАА этмозина [4] (ДАА этмозина синтезирован в институте фармакологии АМН СССР). Кроме того, в специальных экспериментах, выполненных в условиях фиксации потенциала на изолированных трабекулах предсердий лягушки, проведено сопоставление действия этмозина и ДАА этмозина на быстрый и медленный входящий и выходящий трансмембранные ионные токи.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Эксперименты поставлены на беспородных собаках обоего пола массой от 8 до 20 кг. У животных под нембуталовым наркозом (30—35 мг/кг внутривенно) и при искусственном дыхании в стерильных условиях вскрывали грудную клетку через четвертое межреберье. Затем рассекали перикард и освобождали от окружающих тканей левую нисходящую коронарную артерию на расстоянии 1—2 см от ушка левого предсердия. .,, Окклюзию артерии производили в две стадии по методу Харри- ) <са [15]. Для последующих внутривенных введений тестируемых препаратов в наружную яремную вену вставляли полиэтиленовый катетер, который проводили под кожей и закрепляли на шее. Грудную клетку зашивали, и животное переводили на естественное дыхание. Через 22—24 ч после операции регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении, и при наличии выраженной аритмии производили внутривенные введения исследуемых веществ.

В первой серии экспериментов  (опыты на 8 собаках) опре

деляли способность тетродотоксина угнетать нарушения ритма

в поздней стадии инфаркта. Первоначальная доза тетродоток

сина составляла 0,5 мкг/кг; затем проверяли действие  1, 2 и .,

3 мкг/кг. Эффективной пороговой дозой считали минимальную |

дозу, вызывавшую выраженный антиаритмический эффект —

снижение количества экстрасистол более чем на 50%. 

Во второй серии экспериментов (опыты на собаках) исследовали способность тетродотоксина потенцировать действие !>тмозина. С этой целью в каждом опыте описанным выше способом определяли пороговую дозу тетродотоксина. Для нахождения пороговой дозы этмозина производили его внутривенное введение в дозе 2 мг/кг. При наличии выраженного антиаритмического эффекта дозу уменьшали в два раза; при отсутствии эффекта дозу этмозииа увеличивали в два раза. Эту процедуру продолжали до тех пор, пока не была определена минимальная доза этмозина (названная нами пороговой), вызывавшая выраженный антиаритмический эффект. Дозы тетродотоксина и этмозина, в два раза меньше пороговых, практически не оказывали влияния на аритмии. Эти дозы считали подпороговыми. После того как были определены пороговые и подпороговые дозы этмозина и тетродотоксина, проверяли антиаритмическое действие смеси подпороговых доз этих веществ.

В третьей и четвертой сериях экспериментов, поставленных по методическому протоколу, аналогичному протоколу второй серии, изучали способность тетродотоксина потенцировать антиаритмическое действие мекситила (опыты на 7 собаках) и лидокаина (опыты на 5 собаках).

Во всех экспериментах необходимые количества веществ растворяли в 5 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводили в течение 1 мин; интервалы между введением веществ составляли не менее 1 ч. Обычно через 15—40 мин после введения пороговых доз веществ восстанавливался исходный уровень аритмий. Для уменьшения центрального действия тетродотоксина и исследуемых антиаритмических препаратов животным вводили внутривенно 100 мг/кг хлоралозы. Введение хлоралозы практически не оказывало влияния на аритмии. ЭКГ регистрировали перед введением, во время введения и в течение всего периода действия веществ и подсчитывали общее количество желудочковых комплексов в 1 мин, а также процент эктопических желудочковых возбуждений.

В пятой серии экспериментов сравнивали антиаритмическую активность этмозина в трех дозах: 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг (опыты на 19 собаках) и диэтиламинового аналога этмозина также в трех дозах — 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,5 мг/кг (опыты на 18 собаках). В этой серии экспериментов указанные дозы веществ вводили однократно и после оценки антиаритмического эффекта животные в дальнейших экспериментах не использовались.

Изменения ионных токов. Ионные токи регистрировали на изолированных трабекулах предсердий Rana temporaria и Rana catesbeiana. Предсердную трабекулу диаметром 75—120 мкм и длиной 3—5 мм выделяли из предсердия и помещали в пер-фузионную камеру с двойным сахарозным мостиком [24]. Для регистрации потенциала действия и подачи тока на препарат применяли низкоомные (менее 5 кОм) внеклеточные Ag— AgCl электроды с агаровыми мостиками и электронную схему Dagart (США). Выходное напряжение усилителя с отрицательной обратной связью, обеспечивающего фиксацию потенциала,, составляло ±90 В, коэффициент усиления — 25 000. Тестирующий отсек камеры (ширина 200 мкм) перфузировали раствором Рин-гера следующего состава (в миллимолях): NaCl—114; КС1— 2,7; СаС12 — 1,8; трис-НС1 — 10; глюкоза — 6,5; рН = 7,5—7,6. Все эксперименты проводили при 20—22 °С. Быстрый входящий натриевый ток в контроле под действием этмозина (5ХЮ~6 г/мл) и ДАА этмозина (5ХЮ~6 г/мл) регистрировали: в присутствии препарата Д 600 (10~6 г/мл) для подавления медленного входящего тока. Действие фенотиазинов на медленный; входящий и выходящий токи изучали при перфузии раствором Рингера, содержащим соответственно тетродотоксин (6Х 10~~7 г/мл) либо тетродотоксин (6Х'Ю~7 г/мл) и препарат Д 600> . (IXЮ-6 г/мл).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Антиаритмическое действие техродотоксииа в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда. Результаты типичного эксперимента представлены на рис. 1. Здесь видно, что-через 24 ч после окклюзии коронарной артерии развилась выраженная желудочковая экстрасистолия (кривая 2). На 4-й минуте после окончания введения 2 мкг/кг тетродотоксина практически полностью восстановился синусовый ритм- (кривая 3); на 15-й минуте появилось значительное количество эктопических желудочковых возбуждений (кривая 4), а к 30-й минуте полностью восстановился исходный уровень аритмии (кривая 5).

Суммарные данные 8 экспериментов представлены в табл. 1_ . Как видно из таблицы, пороговая доза тетродотоксина в разных экспериментах находилась в диапазоне 0,5—3,0 мкг/кг. Введение пороговых доз значительно (в среднем более чем в 10 раз) снижало процент желудочковых экстрасистол  (р<0,001). У трех, животных после введения тетродотоксина полностью восстановился синусовый ритм. Полученные данные указывают на то,, что специфический блокатор  быстрых натриевых каналов  — тетродотоксин подавляет желудочковые аритмии, возникающие-через 24 ч после окклюзии коронарной артерии.

Потенциация тетродотоксином антиаритмического действия этмозина, мекситила и лидокаина. На рис. 2 представлены результаты типичного эксперимента, в котором определяли пороговые и подпороговые дозы этмозина и тетродоксина и затем тестировали совместное действие подпороговых доз каждого из этих веществ. На кривой 2 показаны желудочковые-аритмии, на фоне которых проводили опыт.    Этмозин в концентрации 2 мг/кг полностью нормализовал сердечный ритм (кривая 3). Значительно снизилось количество желудочковых экстрасистол при введении 3 мкг/кг тетродоксина (кривая 4). В два раза меньшие концентрации этих веществ не оказывали -антиаритмического действия (кривые 5 и 6). Введение смеси подпороговых доз этмозина и тетродоксина полностью нормализовало сердечный ритм (кривая 7).

Суммарные результаты 10 экспериментов по раздельному введению пороговых, и совместному введению подпороговых доз этмозина и тетродотоксина представлены в табл. 2, раздел 1. Как видно из таблицы, введение пороговой дозы этмозина значительно снизило процент желудочковых экстрасистол; максимальное действие развивалось на 1—2-й минуте после введения препарата. Процент желудочковых экстрасистол резко снижался и после введения пороговых доз тетродотоксина; однако время достижения максимального эффекта было в среднем на 2,5 мин больше, чем при введении этмозина  (р<0,05). Введение смеси подпороговых доз этмозина и тетродотоксина снижало число желудочковых экстрасистол в такой же мере, как и раздельное введение пороговых доз этих веществ.

В табл. 2, раздел 2 и 3, представлены суммарные данные экспериментов по раздельному введению пороговых и совместному введению подпороговых доз мекситила и тетродотоксина, а также лидокаина и тетродотоксина. Из таблицы видно, что введение смеси подпороговых доз мекситила и тетродотоксина или лидокаина и тетродотоксина снижало число желудочковых экстрасистол в такой же мере, как и раздельное введение пороговых доз этих веществ.

Антиаритмическое действие этмозина и диэтиламинового аналога этмозина (ДАА этмозина) в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда. Этмозин в дозе 2 мг/кг вызывал полное подавление эктопического ритма желудочков в большинстве экспериментов (рис. 3,А). Действие препарата развивалось в течение 1-й минуты и продолжалось 10—15 мин, после чего вновь появлялась желудочковая экстрасистолия. Короткое время действия этмозина было отмечено и в других работах [1, 2, 11]. Этмозин в дозе 3 мг/кг не вызывал полного снятия аритмий; у некоторых животных после введения препарата в этой дозе наблюдалось даже отягощение аритмий.

В связи с тем что антиаритмическая активность у ДАА этмозина вдвое выше, чем у этмозина [4], ДАА этмозина тестировали в дозах от 0,5 до 1,5 мг/кг. У двух животных из шести ДАА этмозина в дозе 0,5 мг/кг полностью    снял    нарушения ритма, и антиаритмическое действие продолжалось более 1 ч. Время развития антиаритмического действия ДАА этмозина составляло так же, как и в случае этмозина, около 1 мин (рис. 3, Б). В дозе 1,5 мг/кг ДАА этмозина вызывал полное подавление аритмий, которые не появлялись вновь в течение последующих 60 мин наблюдения. Таким образом, по сравнению с этмозином антиаритмическое действие ДАА этмозина развивается при более низких концентрациях и в несколько раз более продолжительно.

Влияние этмозина и ДАА этмозина на ионные токи. а) Быстрый входящий натриевый ток. Ранее нами было

показано, что этмозин снижает скорость нарастания трансмембранного потенциала действия и уменьшает быстрый входящий натриевый ток [24] в предсердии лягушки. Под влиянием ДАА этмозина также происходит уменьшение быстрого входящего натриевого тока (рис. 4). Изменения максимального натриевого тока под влиянием этмозина и ДАА этмозина, а также динамика натриевого тока в период отмывания нормальным раствором Рин-гера показаны на рис. 5. Из рисунка видно, что уменьшение натриевого тока под влиянием ДАА этмозина происходит в большей степени, чем под действием этмозина; в период отмывания после этмозина натриевый ток восстанавливается, а после ДАА этмозина натриевый ток продолжает уменьшаться. Таким образом, по сравнению с этмозином ДАА этмозина более сильно и продолжительно действует на натриевый ток.

б)         Медленный входящий ток. Этмозин в каждом из шести

экспериментов вызывал увеличение медленного входящего тока

(рис. 6, 8), тогда как ДАА этмозииа вызывал его уменьшение

(рис. 7,8). Увеличение медленного входящего тока под влия

нием этмозина объясняет положительное инотропное действие

этого препарата [3, 24].

в)         Выходящие токи. Этмозин и ДАА этмозина не вызывали

существенных изменений выходящих токов (рис. 9).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные эксперименты показали, что блокатор быстрого натриевого тока тетродотоксин обладает сильным антиаритмическим действием в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда. Время развития и продолжительность антиаритмического действия тетродотоксина приблизительно совпадают с таковыми антиаритмического действия этмозина, мекси-тила и лидокаииа; тетродотоксин потенцировал антиаритмический эффект указанных препаратов. Эти данные позволяют связать антиаритмическое действие исследованных препаратов с их влиянием на быстрый входящий натриевый ток.

Способность этмозина и мексилита влиять на быстрый натриевый ток хорошо документирована в ряде экспериментальных работ [3, 18, 24]. Однако влияние лидокаина на возбудимость-миокарда противоречиво описано в литературе. В ранних исследованиях не было выявлено выраженного действия лидокаина на скорость проведения возбуждения, рефрактерность и другие параметры, характеризующие возбудимость миокарда [7, 12, 22]. Однако в более поздних работах было отмечено, что действие лидокаина на возбудимость миокарда отчетливо проявляется при гипоксии и при повышении внеклеточной концентрации ионов калия [16, 27]. Более того, если в интактном миокарде под действием лидокаина не происходит изменений скорости проведения возбуждения, то в зоне ишемии она замедляется [19]. Измерения параметров возбудимости миокарда в клинических условиях показали, что терапевтические дозы лидокаина, при которых происходит его антиаритмическое действие, не приводят к заметным изменениям скорости проведения возбуждения и рефрактерных периодов в миокарде предсердий и желудочков [8, 25]. Таким образом, на примере лидокаина можно видеть значительно большую чувствительность пораженного миокарда по сравнению с интактным миокардом к действию антиаритмических препаратов.

В недавнем исследовании [21] показано, что лидокаин блокирует распространение возбуждения в изолированных из зояы ишемии участках миокарда; аналогичное действие оказывал тетродотоксин. Эти данные говорят об однонаправленном действии лидокаина и тетродотоксина на инфарцированный миокард и хорошо согласуются с результатами нашей работы о потенциации тетродотоксином антиаритмического действия лидокаина в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда. Таким образом, лидокаин так же, как этмозин и мекси-тил, влияют на быстрый входящий натриевый ток.

Положение о том, что уменьшение натриевого тока является причиной снятия аритмий, может быть дополнительно аргументировано данными о сравнении антиаритмического действия этмозина и его диэтиламинового аналога со способностью этих фенотиазинов влиять на быстрый входящий натриевый ток. По сравнению с этмозином ДАА этмозина обладает более продолжительным антиаритмическим действием и более сильно влияет ра быстрый входящий натриевый ток.

Полученные в данной работе результаты не позволяют ответить на вопрос о том, каким образом уменьшение натриевого тока приводит к антиаритмическому действию. Одной из таких причин может быть блокирование проведения возбуждения в пределах зоны инфаркта. На такую возможность указали Lazzara с сотр. [21].

Для выяснения вопросов о механизме развития аритмии и о причинах антиаритмического действия  препаратов   в  поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда могут оказаться полезными следующие факты: 1) антиаритмические препараты (этмозин и др.) прекращают нарушения ритма через 24 ч после окклюзии коронарной артерии и устраняют нарушения ритма, вызванные аконитином [1, 2, 11]; 2) тетродотоксин, введенный внутривенно, блокирует как вызванные аконитином нарушения ритма [17], так и аритмии, возникающие в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда (см. рис. 1; табл. 1); 3) возникновение эктопического возбуждения под влиянием аконитина связано с изменением проницаемости ионов натрия [28]. Сопоставление этих фактов позволяет предположить, что в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда среди прочих механизмов формирования аритмий может иметь место развитие таких форм автоматии, которые аналогичны эктопическому возбуждению, вызванному аконитином. Эту гипотезу в принципе можно было бы использовать для объяснения полученных в настоящей работе данных, если считать, что антиаритмическое влияние тетродотоксина, этмозина, мекситила и лидокаина связано с прямым действием указанных веществ на эктопический фокус возбуждения в зоне ишемии.

Во многих исследованиях подчеркивается важная роль нервной системы в развитии аритмий при ишемии миокарда [9, 23, 26, 29]. В ранней стадии экспериментального инфаркта миокарда, во время которой нарушения ритма связаны с медленным проведением [10, 14, 20, 30], рост симпатического тонуса, влияющий на медленный ответ миокарда в зоне ишемии, способствует электрической нестабильности сердца [23, 29]. В поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда роль вегетативных нервов в развитии и поддержании аритмий остается мало исследованной. Данные, полученные в нашей работе, об антиаритмической активности тетродотоксина либо тетродо-токсина в сочетании с этмозииом, мекситилом и лидокаином можно было бы отчасти объяснить изменением тонуса вегетативных нервов за счет сблокирования быстрых натриевых каналов в нервной ткани. Дальнейшие опыты должны ответить на вопрос о том, в какой степени действие антиаритмических средств в поздней стадии инфаркта связано с их влиянием на вегетативную нервную систему.

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

1.             Каверина И. В., Сенова 3. П., Митрофанов В. С, Рунова М. Ф. Фар-

макология этмозина.— Фармакол. и токсикол., 1972, № 12, с. 182— 185.

2.             Розенштраух Л. В., Веръе Р. Л., Лаун В. Влияние этмозина на же

лудочковые нарушения ритма в течение ранней и поздней фаз ин

фаркта миокарда.— Вестн. АМН СССР, 1978, № 10, с. 52—57.

3.             Розенштраух Л. В., Раффи Р., Элхарар В., Зайпс Д. Электрофизиоло

гическое действие этмозина на миокард собаки.— Кардиология, 1979,

№ 5, с. 63-72.

4.             Сенова 3. П., Лысковцев В. В. Зависимость между химическим строе

нием и противоаритмической    активностью    аналогов    этмозина.—

Фармакол. и токсикол., 1976, № 3, с. 293—298.

5.             Allen J. D., Brennan F. ]., Wit A. Action of lidokaine on transmembrane-

potentials of subendocardial Purkinje fibers surviving in infacted canine bearts.— Circulat. Res., 1978, 43, 470—481.

6.             Allen J. D., James R. G. G.,    Kelly J. G.,    Shanks R. G., Zaidi S. A..

Comparison of the effects of lignocaine and mexiletine on experimental: ventricular arrhythmias Pastgrad. med. J., 1977, 52  (Suppl. 1), 35—45..

7.             Bigger J. Т., Mandell W. J. Effect of lidocaine on conduction in canine'

Purkinje fibers and at the ventricular muscle-Purkinje fiber junction.— J. Pharmacol. Exp. Ther., 1970, 172, 239—254.

8.             Collinsworth K. A., Kolman S., Harrison D. C. The clinical pharmacology;

of lidocaine as an antiarrhythmic drug.— Circulation, 1974, 50, 1217—

1230.

9.             Corr P. В., Gillis R. A. Role of the vagus nerves in the cardiovascular

changes  induced  by coronary  occlusion.— Circulation,   1974,  49, 

10.           Cranefield P. F. The conduction of the cardiac imuplse.— Mount Kiscov

N. Y., Futura, 1975.

11.           Danilo R., Langan W. В., Rosen M. R., Hoffman B. Effects of phenothia-

zine analog, EN-313, on ventricular arrhythmias in the dog.— Europ.

J. Pharmacol., 1977, 45, 127—139.

Davis L. D., Temte J. V. Electrophysiological action of lidocaine on canine ventricular muscle and Purkinje fibers,— Circ. Res., 1969, 24, 639-655.

13. Dudel J., Peper K-, Rudel R., Trautwein W. The effect of tetrodotoxin on the membrane current in cardiac muscle.— Pflugers Archiv, 1967, 295, 213—241.

14 Elharrar V., Zipes D. P. Cardiac electrophysiologic alterations during myocardial ischemia.—Amer. J. Physiol., 1977, 233, H329—H345.

15.           Harris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms follo

wing   experimental   coronary  occlusion.— Circulation,   1950,   1,   1318—

1328.

16.           Hondeghem L.  M-,  Grant  M.  O.,  Jensen R.  A.  Antiarrhythmic  drug

action:  selective depression of hypoxic cardiac cells.— Am. Heart. J., 1974, 87, 602-605.

17.           Huang T. F. Effect of tetrodotoxin on experimental arrhythmias.— Eu-

rop. J. Pharmacol., 1974, 26, 77—81.

18.           Yamagachi J., Singh B. N., Mandel W. J. Electrophysiological effects of

mexiletine on isolated cardiac tissue.— In: Management of ventricular

tachycardia — role of mexiletine. Proceeding of a Symposium held in

Copenhagen,  25th—27th    May,    1978;    Ed.    E.  Sandoe,  D. G.  Julial,

J. W. Bell. Excepta Medica, AmsterdamOxford, 1978, p. 197—209.

19.           Kupersmith J., Antman E. M., Hoffman B. F. In vivo electrophysiolo-

gic effects of lidocaine in canine acute myocardial infarction.— Circ. Res., 1975, 36, 84—91.

20.           Lazzara R., El-Sherif N., Hope R. R., Scherlag B. J. Ventricular arrhyth-

mias and electrophysiological consequences of myocardial ischemia and infarction.— Circulat. Res., 1978, 42 : 6, 740—749.

21.           Lazzara R., Hope R. R., El-Sherif N., Scherlag B. J. Effects of lidocaine

on hypoxic and ischemic cardiac cells.— Amer. J. Cardiol., 1978, 41, 872—879.

22.           Lieberman N. A., Harris R. S.  et al. The effects of lidocaine on the

electrical and mechanical activity of the heart.— Am. J. Cardiol., 1968, 22, 375—380.

23.           Lown В.,  Verrier R. L.  Neural activity and ventricular fibrillation.—

N. Eupl. J. Med., 1976, 294, 1165—1170.

24.           Rosenshtraukh  L.   V.,   Yuryavichyus  J.  A.,   Undrovinas A.  I.,  Chikha-

rev V. N., Ynshmanova A. V'., Lyskovsev V. V. Effects of ethmozine on the contractile force, transmembrane action potential and sodium current in frog auricular muscle.— In: Proceedings of the first USA— USSR symposium on sudden deat, eds. U. S. Department of Health, Education and Welfare, Pubilc Health Service, National Institutes of Health, DHEv Publication No(NiH) 78—1470, p. 291—308.

25.           Ross J. C, Dunning A. L. Effects of lidocaine in impulse formation

and conduction deffects in man.—Am. Heart. J., 1975, 89, 686—699.

26.           Schwartz P. J., Stone H. L., Brown A. M. Effects of unilateral stellate

ganglion blockade on the arrhythmias associated with the coronary occlusion,— Am. Heart. J., 1976, 92, 589—599.

27.           Singh   B.   N.,   Vaughan   Williams  E.  M.   Effect  of   altering  potassium

concentration on the action of lidocaine and diphenylhydantoin on rabbit atrial and ventricular muscle.— Circ. Res., 1971, 29, 286—295.

28.           Trautwein  W.  Mechanisms    of    tachyarrhythmias    and extrasystoles.

Symposium on Cardiac Arrhythmias, Elsinore, Denmark, April 23—25

1970. Ed. E. Sande, E. Flensted — Jensen, К. Н. Olesen. Published by

AB Astra, Sodortalje, Sweeden, 1970, 53—66.

29.           Verrier R. L., Lown B. Sympathetic-parasympathetic interactions  and

ventricular electrical stability.— In:  Neural    Mechanisms    in Cardiac

Arrhytmias, p. 76—87. Eds.: P. J. Schwatz, A. M. Brown, A. Malliani

and A- Zanchetti. Raven Press, New York, 1978.

30.           Zipes D. P., Besch H. R., Watanabe A. M. Role of slow current in car

diac electrophysiology.— Circulation, 1975, 51, 761—766.

31. Zipes D. R., Troup P. ]. New antiarrhythmic agents: Amiodaronev Aprindine, Disopyramide, Ethmozin, Mexiletine, Tocaine, Verapamtl— Amer. J. Cardiol., 1978, 41, 1005—1024.

 

Следующая глава >>>